【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，具体涉及一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法。
技术介绍
1、法匹拉韦(favipiravir，t-705)，是日本富山化学有限公司研究开发，2014年批准上市，可选择性抑制流感病毒的rna依赖性rna聚合酶，是一种广谱抗病毒药。法匹拉韦选择性破坏受感染细胞内病毒的rna复制和转录过程，从而终止感染周期，其在普通流感、h1n1、埃博拉等病毒治疗上有明显效果。2-溴-5-氯吡嗪是其主要中间体，因此，研究2-溴-5-氯吡嗪的合成方法具有重要意义。
2、目前国内外合成2-溴-5-氯吡嗪的路线主要有如下两种：一、文献(chen,tiffanyq.；pedersen,p.scott；dow,nathan w.；et al unified approach to decarboxylativehalogenation of(hetero)aryl carboxylic acids，journal of the american chemicalsociety(2022),144(18),8296-8305)公开了以下
技术实现思路
：以5-氯吡嗪-2-羧酸作为起始物料，其和1,3-二溴-5,5-二甲基海因在n-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐(nftpt)和四氟硼酸四乙氰铜催化光照条件下通过亨斯迪克反应/西蒙尼尼羧酸脱羧卤化反应生成2-溴-5-氯吡嗪。上述过程用到昂贵的催化剂n-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐(nftpt)和四氟硼酸四乙氰铜，成本较高，同时在光照条件进行，用于大规模生产时有一定
3、基于上述问题，提供一种新的合成方法来制备2-溴-5-氯吡嗪，从而降低生产成本，提高产品收率和纯度，具有重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，该方法操作简单，成本低，制得的产品纯度高，收率高。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：
3、一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，包括以下步骤：
4、(1)在冰盐浴、氮气氛围、搅拌条件下将二溴海因的乙腈溶液滴入到2-氨基吡嗪的乙腈溶液中，滴加结束后，在0～5℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应体系内无2-氨基吡嗪，反应结束，然后淬灭反应，之后将反应液浓缩后萃取，收集有机相，将有机相去除溶剂后干燥，之后进行重结晶，得2-氨基-5-溴吡嗪；
5、(2)将步骤(1)制得的2-氨基-5-溴吡嗪溶于dcm中，然后加入氯化钛，在0℃下搅拌混合，之后向反应体系中滴加亚硝酸叔丁酯，搅拌反应20～30min后升温至室温继续搅拌反应8～12h，反应结束后淬灭反应，将反应液静置分层分离出有机相，水相采用二氯甲烷萃取，合并有机相并采用饱和盐水洗涤后干燥，干燥后的有机相除去溶剂后纯化，得目标产品2-溴-5-氯吡嗪。
6、作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，所述二溴海因、2-氨基吡嗪的摩尔比为(1～1.5)：1。
7、作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，淬灭反应时向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的的浓度分别为5～10wt％、5～10wt％；所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的体积比为(1～2)：1。
8、作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的ph为8-9，所述亚硫酸钠与二溴海因的摩尔比为(1-1.5)：1。
9、本专利技术加入亚硫酸钠水溶液是淬灭未反应得二溴海因，亚硫酸钠的添加量是二溴海因的1-1.5当量，加碳酸氢钠水溶液是中和反应体系中的酸性物质，使体系的ph为8-9，便于生成2-氨基-5-溴吡嗪，碳酸氢钠的添加量是亚硫酸钠的1-2当量。
10、作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，将反应液浓缩时，真空浓缩除去反应液中的乙腈。
11、作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，所述萃取时向浓缩液中加入二氯甲烷静置分层，收集有机相，向水相中继续加入二氯甲烷进行萃取，如此反复萃取2～3次，合并有机相。
12、作为一种改进的技术方案，步骤(1)中，重结晶时采用乙酸乙酯和正己烷的混合物作为溶剂，乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：(4～5)。
13、作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，所述氯化钛、2-氨基-5-溴吡嗪、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1：(1.5～2.5)。
14、作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，所述搅拌混合的时间为2～5min。
15、作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，淬灭反应时向反应体系中加入水来淬灭反应。
16、本专利技术加入水是淬灭过量的氯化钛，还可以稀释反应液和洗掉反应生成的水溶性物质。
17、作为一种改进的技术方案，步骤(2)中，纯化时采用装载有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，采用体积比为1:1的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂。
18、本专利技术涉及的化学反应式如下：
19、
20、由于采用了上述技术方案，本专利技术具有以下有益效果：
21、本专利技术以2-氨基吡嗪和二溴海因为起始原料，先在一定条件下发生溴代反应，生成中间体2-氨基-5-溴吡嗪；然后2-氨基-5-溴吡嗪和亚硝酸叔丁酯生成重氮盐，重氮盐被氯取代生成目标产品2-溴-5-氯吡嗪，本专利技术采用的原料价格低廉，且无需采用昂贵的催化剂，大大降低了产品的制备成本。
22、本专利技术提供的方法条件温和，易于操作，适合规模化生产，且制得的产品收率高，纯度高。
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1.一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述二溴海因、2-氨基吡嗪的摩尔比为(1～1.5)：1。
3.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，淬灭反应时向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的的浓度分别为5～10wt％、5～10wt％；所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的体积比为(1～2)：1。
4.根据权利要求3所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的pH为8-9，所述亚硫酸钠与二溴海因的摩尔比为(1-1.5)：1。
5.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述萃取时向浓缩液中加入二氯甲烷静置分层，收集有机相，向水相中继续加入二氯甲烷进行萃取，如此反复萃取2
6.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，重结晶时采用乙酸乙酯和正己烷的混合物作为溶剂，乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：(4～5)。
7.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述氯化钛、2-氨基-5-溴吡嗪、亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1：1：(1.5～2.5)。
8.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述搅拌混合的时间为2～5min。
9.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，淬灭反应时向反应体系中加入水来淬灭反应。
10.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，纯化时采用装载有二氧化硅的闪柱进行层析纯化，采用体积比为1:1的乙酸乙酯和正己烷作为洗脱剂。
...【技术特征摘要】
1.一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述二溴海因、2-氨基吡嗪的摩尔比为(1～1.5)：1。
3.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，淬灭反应时向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的的浓度分别为5～10wt％、5～10wt％；所述碳酸氢钠水溶液、亚硫酸钠水溶液的体积比为(1～2)：1。
4.根据权利要求3所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，向反应体系中加入碳酸氢钠水溶液调节反应体系中的ph为8-9，所述亚硫酸钠与二溴海因的摩尔比为(1-1.5)：1。
5.根据权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-溴-5-氯吡嗪的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述萃取时向浓缩液中加入二氯甲烷静置分层，收集有机相，向水相中继续...
【专利技术属性】
技术研发人员：马魁，闫永平，胡海威，丁靓，吴雄，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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