【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供调节腺苷受体诸如亚型a2a和a2b的活性且可用于治疗与腺苷受体的活性相关的疾病的咪唑并嘧啶和三唑并嘧啶化合物，所述疾病包括例如癌症、炎性疾病、心血管疾病和神经变性疾病。
技术介绍
1、腺苷是可通过许多免疫细胞类型调节免疫反应的细胞外信号传导分子。腺苷首先被drury和szent-识别为冠状动脉血管紧张度的生理调节剂(sachdeva,s.和gupta,m.saudi pharmaceutical journal,2013,21,245-253)，然而直至1970年sattin和rall才展示腺苷经由占据细胞表面上的特异性受体来调节细胞功能(sattin,a.和rall,t.w.,1970.mol.pharmacol.6,13-23；hasko′,g.等人，2007,pharmacol.ther.113,264-275)。
2、腺苷在各种其他生理功能中起重要作用。腺苷当连接至三个磷酸酯基团时参与合成核酸；核苷形成细胞能量系统的完整组分atp。腺苷可通过酶促分解细胞外atp来生成，或者也可通过穿过受损浆膜自损伤神经元和神经胶质细胞释放(tautenhahn,m.等人neuropharmacology,2012,62,1756-1766)。腺苷在外周和中枢神经系统中通过对定位于细胞膜上的特异性受体起作用来产生各种药理作用(matsumoto,t.等人，pharmacol.res.,2012,65,81-90)。已描述用于细胞外腺苷生成的替代性路径。这些路径包括通过cd38、cd203a和cd73的协同动作由烟
3、人类中的腺苷受体存在四种已知亚型，包括a1、a2a、a2b和a3受体。a1和a2a是高亲和力受体，而a2b和a3是低亲和力受体。腺苷及其激动剂可经由这些受体中的一种或多种起作用且可调节负责增加环状amp(camp)的酶腺苷酸环化酶的活性。不同受体对这种酶具有不同刺激和抑制作用。增加的camp的细胞内浓度可抑制免疫和炎性细胞的活性(livingston,m.等人，inflamm.res.,2004,53,171-178)。
4、a2a腺苷受体可在外周和cns中发送信号，其激动剂被探索为抗炎药物且拮抗剂被探索用于神经变性疾病(carlsson,j.等人，j.med.chem.,2010,53,3748-3755)。在大部分细胞类型中，a2a亚型抑制细胞内钙水平，而a2b加强这些水平。a2a受体通常似乎抑制来自免疫细胞的炎性反应(borrmann,t.等人，j.med.chem.,2009,52(13),3994-4006)。
5、a2b受体在胃肠道、膀胱、肺中及肥胖细胞上高度表达(antonioli,l.等人，naturereviews cancer,2013,13,842-857)。a2b受体尽管结构上与a2a受体紧密相关且能够活化腺苷酸环化酶，但在功能上不同。已假设这种亚型可利用除腺苷酸环化酶之外的信号转导系统(livingston,m.等人，inflamm.res.,2004,53,171-178)。在全部腺苷受体中，a2b腺苷受体是被认为在生理条件下保持沉默且在由于细胞外腺苷水平增加而活化的低亲和力受体(ryzhov,s.等人，neoplasia,2008,10,987-995)。a2b腺苷受体的活化可分别通过活化gs和gq蛋白来刺激腺苷酸环化酶和磷脂酶c。还描述了与丝裂原活化蛋白激酶的偶合(borrmann,t.等人，j.med.chem.,2009,52(13),3994-4006)。
6、在免疫系统中，腺苷信号传导的参与可以是防止组织发生过量免疫反应的关键性调节机制。腺苷可通过许多免疫细胞类型负性调节免疫反应，这些细胞类型包括t-细胞、天然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥胖细胞和骨髓衍生性抑制细胞(allard,b.等人，current opinion in pharmacology,2016,29,7-16)。
7、在肿瘤中，这种路径被肿瘤微环境截取且破坏免疫系统的抗肿瘤能力，从而促使癌症进展。在肿瘤微环境中，腺苷主要通过cd39和cd73由细胞外atp生成。多种细胞类型可通过表达cd39和cd73来生成腺苷。这是肿瘤细胞、t效应细胞、t调节性细胞、肿瘤相关性巨噬细胞、骨髓衍生性抑制细胞(mdsc)、内皮细胞、癌症相关性成纤维细胞(caf)和间充质基质/干细胞(msc)的情况。肿瘤微环境中的缺氧、炎症和其他免疫抑制信号传导可诱导cd39、cd73的表达和随后的腺苷产生。因此，实体肿瘤中的腺苷水平与正常生理状况相比异常高。
8、a2a主要在骨髓衍生性细胞上表达，这些细胞包括t效应细胞、t调节性细胞和天然杀伤细胞。阻断a2a受体可预防暂时灭活t细胞的下游免疫抑制信号。a2b受体主要在单核细胞衍生性细胞上表达，这些细胞包括树突细胞、肿瘤相关性巨噬细胞、骨髓衍生性抑制细胞(mdsc)和间充质基质/干细胞(msc)。在临床前模型中阻断a2b受体可抑制肿瘤生长，阻断转移且增加肿瘤抗原呈递。
9、在adora2a/adora2b(a2a/a2b)阻断的安全性曲线方面，a2a和a2b受体敲除小鼠全部是有活力的，未显示生长异常，并且是可育的(allard,b.等人，current opinion inpharmacology,2016,29,7-16)。a2a ko小鼠仅在用lps攻击时展示促炎性细胞因子的水平增加且在基线时无炎症证据(antonioli,l.等人，nature reviews cancer,2013,13,842-857)。a2b ko小鼠展示正常血小板、红血细胞和白细胞计数，但在幼稚a2b ko小鼠中在基线(tnf-α、il-6)时炎症增加(antonioli,l.等人，nature reviews cancer,2013,13,842-857)。在lps处理之后检测到tnf-α和il-6的产生增加。a2b ko小鼠也展示介导炎症以及白血球粘附/滚动的血管粘附分子增加；肥胖细胞活化增强；对ige介导的过敏反应的敏感性增加以及在缺血下血管渗漏和中性粒细胞流入增加(antonioli,l.等人，nature reviewscancer,2013,13,842-857)。
10、总之，需要开发新的腺苷受体选择性配体，诸如亚型a2a和a2b的配体，以用于治疗疾病，诸如癌症、炎性疾病、心血管疾病和神经变性疾病。本申请涉及这种需要和其他需要。
技术实现思路
1、本专利技术尤其涉及式(i)化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中本文定义组成成员。
4、本专利技术进一步提供包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载剂的药物组合物。
5、本专利技术进一步提供抑制腺苷受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与式(i本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为C6-14芳基，其中所述C6-14芳基任选被1、2、3或4个独立选择的RE取代基取代。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为C3-14环烷基，其中所述C3-14环烷基任选被1、2、3或4个独立选择的RE取代基取代。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为5-14元杂芳基，其中所述5-14元杂芳基任选被1、2、3或4个独立选择的RE取代基取代。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1为苯基或5-10元杂芳基，其中所述苯基或5-10元杂芳基任选被1、2、3或4个独立选择的RE取代基取代。
8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy1选自苯基、吡啶基、呋
9.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的Cy1选自氰基苯基、氰基氟苯基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3,-b]吡啶、苯基、甲氧基苯基、氟苯基、吡啶基、甲基呋喃基、苯并呋喃基和甲基-1H-吡唑基。
10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述任选取代的Cy1选自2-氰基苯基、3-氰基苯基、3-氰基-2-氟苯基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3,-b]吡啶、苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、吡啶-4-基、2-甲基呋喃-3-基、苯并呋喃-2-基和1-甲基-1H-吡唑-4-基。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中：
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy1为c6-14芳基，其中所述c6-14芳基任选被1、2、3或4个独立选择的re取代基取代。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy1为c3-14环烷基，其中所述c3-14环烷基任选被1、2、3或4个独立选择的re取代基取代。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy1为5-14元杂芳基，其中所述5-14元杂芳基任选被1、2、3或4个独立选择的re取代基取代。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中cy1为苯基或5-10元杂芳基，其中所述苯基或5-10元杂芳...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓钊，P·甘，H·韩，T·黄，M·S·麦卡曼，C·齐，钱定权，吴亮星，姚文庆，Z·于，张丰雷，L·赵，何春红，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：
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