本发明专利技术的目的在于提供一种可以将抗癌剂等给药物质有效地聚集在靶向部位的药物传递组合物。本发明专利技术提供一种含有低聚糖包裹的脂质体和给药物质，用于将给药物质传送至靶向部位的药物传递脂质体组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种使用低聚糖包裹脂质体的药物传递脂质体组合物。更详细体，本专利技术涉及一种使用低聚糖包裹脂质体的药物传递脂质体组合物，其特征在于于腹腔给药时，通过腹腔内巨噬细胞的摄取而传送至靶向部位。
技术介绍
癌症术后的复发是阻碍提高癌症患者生存率的最大障碍，抑制该复发成为癌症临床上最重要的课题之一。认为根治手术后复发的主要原因是手术时已经扩散的游离癌细胞或肉眼不可见的微小转移引起的，检查出该微小转移并治疗，是与癌症患者的预后有直接关系的重要课题。胃癌中作为根治手术后的复发形式腹膜复发占50％以上，是决定患者预后的最重要的因素。通过目前的Golden standard、腹腔清洗细胞学诊断得出的细胞学诊断阳性的诊断意味着预后不良。但是，发现细胞学诊断阴性的症例中腹腔复发也不少等，所以上述方法的检测灵敏度较低，检出腹膜微小转移事实上是不可能的。至今为止，建立了腹腔内游离癌细胞的高灵敏度检测法，即，使用以癌胚抗原(CEA)作为指标的RT-PCR法。自1995年开始经过8年使用临床样品进行解析的结果，明确腹膜复发的高危险性与生命预后有直接关系。现在，作为高度先进的医疗，进行腹腔内复发的危险性评价，同时研究开发用于改善胃癌患者的预后的治疗方法。另外，抗癌剂给药时，使用脂质体能更有选择性地使抗癌剂到达癌病灶部位，达到提高治疗效果并且抑制在正常组织聚集而降低副作用的目的。脂质体血管内给药，具有在血管通透性亢进的肿瘤血管中泄漏至癌组织中，并在局部滞留的性质。因此，作为药剂传递系统，称为被动靶向。另外，利用抗体等的特异性结合能力的药物传递系统称为主动靶向。以前的方法的目的是将脂质体直接传递至癌细胞。该情形的目的是使脂质体以不被血中的巨噬细胞摄取而是随血液循环传送至癌部位。
技术实现思路
如上所述，腹膜微小转移的有无的检测正在变为可能，但确定腹膜微小转移的局部的方法还不存在。临床上众所周知，胃癌的主要腹腔内转移，在称为乳斑的大网膜以及散布的肠系膜结外小淋巴结(節外性小リンパ節)上产生。本专利技术人至今通过组合导入GFP基因的转移性细胞以及简单的GFP检测系统，建立了非侵袭地可视乳斑上产生的微小转移的微小转移小鼠模型，发现微小转移在大网膜以及肠系膜淋巴结上产生，进一步用小鼠进行实验发现在初期腹腔内转移的早期给予抗癌剂是有效的。但是，在腹腔较广的空间内给药不能达到药物的有效浓度，或欲维持有效浓度需给予高浓度的药物，而产生药物向血中转移等次要的问题，所以并不现实，现状是不存在有效的给药方法。因此，如果可以用药物传递系统将药物集中在腹膜微小转移相的局部，那么就是有效的给药方法。即，本专利技术要解决的技术问题是提供一种可将抗癌剂等给药物质有效地聚集在靶向部位的药物传递组合物。本专利技术人为解决上述问题进行潜心研究，结果发现如果向腹腔内给予用低聚甘露糖包裹的脂质体，可非常特异且迅速地被腹腔内经常存在的巨噬细胞摄取(图1)。另外，特异地摄取该低聚甘露糖包裹的脂质体的巨噬细胞可在12小时至24小时的短时间内聚集在产生初期腹腔内转移局部的称为乳斑的大网膜以及在肠系膜淋巴结之间散布的结外淋巴结上(图2)。还发现实际上腹腔内摄取了低聚甘露糖包裹的脂质体的巨噬细胞的聚集场所与产生癌细胞的微小转移的场所相同。本专利技术基于这些观察到的事实而完成。即，本专利技术提供一种含有低聚糖包裹的脂质体及给药物质，用于将给药物质传送至靶向部位的药物传递脂质体组合物。低聚糖优选低聚甘露糖，更优选甘露五糖(mannopentaose)或甘露三糖。给药物质优选药物、标记物或造影剂。药物优选抗癌剂。本专利技术的药物传递脂质体组合物，优选腹腔给药，由腹腔内的巨噬细胞摄取而传递至靶向部位。靶向部位优选腹腔内的结外小淋巴组织或肠系膜淋巴组织。本专利技术的药物传递脂质体组合物，优选与包入磁性化合物的低聚糖包裹脂质体一起组合给药。本专利技术的另一方面，提供一种包括将含有低聚糖包裹的脂质体与给药物质的药物传递脂质体组合物给予包括人在内的哺乳动物，传递给药物质至靶向部位的方法。本专利技术的药物传递脂质体组合物，优选与包入磁性化合物的低聚糖包裹脂质体一起组合给予包括人在内的哺乳动物之后，可从外部进行磁场照射。附图说明图1表示将用M3-DPPE包裹的脂质体与未用M3-DPPE包裹的脂质体给予小鼠，1小时后回收细胞观察摄取到腹腔内细胞(F4/80阳性细胞)中的结果。图2表示用M3-DPPE包裹的脂质体向大网膜聚集的经时观察结果。图3表示包封入了抗癌剂的糖链包裹脂质体与包封入了磁性微粒的糖链包裹脂质体吸收到大网膜内的最适摄取条件的研究结果。图4表示将抗癌剂(5FU)给药小鼠与未给药的小鼠打开腹腔以GFP的荧光为指标观察癌的增殖的结果。图5表示将抗癌剂(5FU)给药小鼠与未给药的小鼠打开腹腔以GFP的荧光为指标观察癌的增殖的结果。图6表示将抗癌剂(5FU)给药小鼠与未给药的小鼠打开腹腔以GFP的荧光为指标观察癌的增殖的结果具体实施方式以下，对本专利技术的实施方式进行具体的说明。本专利技术的药物传递脂质体组合物，其特征在于含有给药物质和低聚糖包裹的脂质体，用于将给药物质传递至靶向部位。更具体的是，本专利技术的药物传递脂质体组合物，在腹腔给药时，被腹腔内的巨噬细胞摄取而传送至靶向部位。本专利技术的靶向部位，优选癌的初期腹腔内转移病灶大网膜及肠系膜的结外小淋巴组织。作为本专利技术中使用的低聚糖包裹的脂质体，可使用例如日本专利第2828391号公报中公开的脂质体。构成低聚糖的糖成分的种类没有特别的限制，例如可列举出D-甘露糖(D-Man)、L-岸藻糖(L-fucose)(L-Fuc)、D-乙酰葡糖胺(D-GlcNAc)、D-葡萄糖(D-Glc)、D-半乳糖(D-Gal)、D-乙酰半乳糖胺(D-GalNAc)、D-鼠李糖(D-Rha)等。低聚糖中，各构成糖通过α1→2结合、α1→3结合、α1→4结合、α1→6结合或β1→4结合等或者这些的组合进行结合。例如，甘露糖可以通过上述结合构成单链，也可以通过α1→3结合和α1→6结合的组合形成支链结构。低聚糖中的单糖数优选2～11个。作为具体的低聚糖，例如可列举出甘露二糖(Man2)、甘露三糖(Man3)、甘露四糖(Man4)、甘露五糖(Man5)、甘露六糖(Man6)、甘露七糖(Man7)、各种的混合低聚糖，例如下面表示的M5(式1)以及RN(式2)等。式1 式2 (式中，α1→2结合的Man，分别独立地可以存在或不存在)。另外，作为含葡萄糖的低聚糖可列举具有式3所示结构的低聚糖，作为含N-乙酰葡糖胺的低聚糖可列举式4所示的低聚糖，作为含岩藻糖的低聚糖可列举式5所示的低聚糖。式3 (m+m’+n为1～10)式4 (n为0～4) (p为0或1，n分别独立地为0～3。式中右侧的4GlcNAcβ1→4GlcNAc表示的2个GlcNAc残基，分别独立地可以存在或不存在。另外，(GlcNAcβ1→)n表示的每一个GlcNAc均可与右侧相邻的Man上的任何游离羟基以糖苷键键合。) (p为0或1，n分别独立地为0～3。另外，(GlcNAcβ1→)n表示的GlcNAc的任何一个均可与右侧相邻的Man上的任何游离羟基以糖苷键键合。) R为H、GlcNAc、或(GlcNAcβ1→6)p(GlcNAcβ1→3)pGal(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物传递脂质体组合物，其含有给药物质和低聚糖包裹的脂质体，用于将给药物质传送至靶向部位。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：小岛直也，清水佳隆，池原让，中西速夫，
申请(专利权)人：学校法人东海大学，爱知县，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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