基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备方法，所述制剂以其组分的重量份数计包括：活性成分药物１～２０重量份；两亲性嵌段共聚物１０～２００重量份；有机溶剂２０～５００重量份；所述纳米药物胶束载体制剂为核为疏水性链段包裹活性成分药物，壳为两亲性嵌段共聚物亲水性链段的核壳结构；且所述两亲性嵌段共聚物中亲水段与疏水段之间通过二硫键Ｓ－Ｓ连接。该药物载体制剂易于保存、稳定性高、药物包覆率高、载药量大、毒性小、药物生物利用度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于高分子材料和医学工程领域，具体涉及一种基于两亲性嵌段共聚物的 壳层可脱落式纳米药物载体制剂及其制备技术。
技术介绍
癌症是危害人类生命健康的常见病，随着社会经济的发展以及人类生活习惯的改 变，癌症的发病率和死亡率呈明显的上升趋势。化学治疗是癌症治疗的基本方法，化疗对于 癌症的治疗及控制癌细胞的转移具有重要意义，但是化疗也面临着许多尚未解决的问题。 目前广泛使用的低分子和大分子药物存在各自的缺点(1)低分子药物通过口服或者注射 给药，短时间内体内药物浓度远超过实际需求量，且缺乏进入人体的选择性；新陈代谢快， 半衰期短，体内浓度很快降低而影响疗效，故需要大剂量给药，而过高的药物浓度又会增强 药物的副作用。(2)生物大分子药物在体内易酶解失活，生物半衰期短，需重复给药；还受 到如免疫系统，组织，细胞膜等的限制，多数不易通过这些生物屏障，因而大分子药物的生 物利用度较低。针对直接给药的这些缺点，药物载体开始被广泛研究。然而当传统的药物载体进 入血液时，血液中的蛋白质会很快吸附于这些药物载体的表面。这种吸附作用会破坏药物 载体，造成药物突释。而且吸附了蛋白质的药物载体会干扰体内凝血系统和纤维蛋白溶解 系统的生理功能，甚至导致内环境调节功能的紊乱。此外，血浆中的调理素与药物载体结合 后会产生调理作用，其调理产物会被网状内皮系统(RES)摄取，不但使进入病灶部位的药 量减少，而且使药物聚集于RES器官，对RES器官产生毒副作用。基于传统药物载体的不足，人们开始探索一些新的药物传输系统来改善这些不 足，从而降低副作用，提高药物利用率。其中，备受人们关注的一类药物传输媒介是两亲性 嵌段共聚物在水溶液中形成的胶束。在自组装形成胶束的过程中，两亲性聚合物的疏水链 段会形成胶束的内核，亲水链段会形成胶束的外壳。胶束疏水的内核可以用来负载疏水性 的药物，降低药物在传递过程中的毒副作用。两亲性聚合物胶束的亲水性且流动性很好的 外壳，可以有效提高药物的水溶性，并且可以阻止肿瘤组织血管内皮细胞与疏水性药物间 的疏水结合作用，从而使药物能利用肿瘤组织血管壁的高通透性顺利地进入肿瘤组织，提 高药物的生物利用度。因此这种具有核壳结构的胶束有望用作新一代的药物载体。然而聚合物纳米胶束作为药物载体也面临着一些不足。化疗药物一般需要进入肿 瘤细胞内后才能产生疗效，而传统纳米载体的药物释放行为在细胞内外的差异没有明显区 别，药物较多在细胞外就已经释放，导致药物的生物利用度较低，副作用较大。目前常见的 刺激响应型纳米胶束也不能区分细胞内和细胞外环境，因此研究能在肿瘤细胞内定域释放 的智能型聚合物纳米胶束作为药物载体具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体 制剂，解决了现有技术中聚合物纳米胶束作为药物载体的种种不足。为了解决现有技术中的这些问题，本专利技术提供的技术方案是一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂，其特征在于所述 制剂以其组分的重量份数计包括活性成分药物1 20重量份；两亲性嵌段共聚物10 200重量份； 有机溶剂 20 500重量份；所述纳米药物胶束载体制剂为核为疏水性链段包裹活性成分药物，壳为两亲性嵌 段共聚物亲水性链段的核壳结构；且所述两亲性嵌段共聚物中亲水段与疏水段之间通过二 硫键S-S连接。优选的，所述两亲性嵌段共聚物选自两嵌段结构共聚物或多嵌段结构共聚物。优选的，所述两亲性嵌段共聚物中的亲水性链段选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸氨基酯类、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸中的一种或两 种以上形成的任意均聚物或共聚物。优选的，所述两亲性嵌段共聚物中的疏水性链段选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交 酯、聚氨基酸和聚磷腈中的一种或两种以上形成的任意均聚物或共聚物。优选的，所述有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上有机溶剂 的任意混合。优选的，所述的药物选自阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、喜树碱、它莫西芬、 灰黄霉素、黄体酮、前列地尔、氯霉素、甲糖宁、利福平、表柔比星、普鲁泊福、卤泛曲林中的 一种或两种以上的任意混合。优选的，所述制剂为冻干粉针剂型，所述制剂的粒径范围是10-300纳米。本专利技术还提供了一种制备基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体 制剂的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤(1)将药物1-20重量份，两亲性高分子10-200重量份按比例完全溶解于20-500 重量份有机溶剂，形成透明的油相；(2)将步骤(1)制得的油相置于透析袋中，然后在10-500倍油相量的水中透析 12-72小时，每2-6小时换透析液一次，透析结束后，收集透析袋中的载药胶束水溶液；将载 药胶束水溶液制备成所需的药物剂型。本专利技术技术方案通过设计聚合物和胶束载体的结构，可以满足当药物载体进入肿 瘤细胞后，能够在细胞内还原性环境的影响下，胶束的亲水性壳层选择性地脱落，将包裹药 物的内核裸露出来，从而实现细胞内的药物释放速度远远大于细胞外的释放速度，因此可 以极大提高药物的生物利用度，提高肿瘤化疗的效果。本专利技术技术方案中所采用的两亲性嵌段共聚物，是通过还原敏感性的二硫键 (S-S)将亲水链段与疏水链段桥接起来的(如图1所示)，通过在水溶液中的自组装，可以 制备得到还原敏感型的药物载体。由于肿瘤细胞中谷胱甘肽浓度比正常细胞高，提供还原环境，当含有S-S键的载药胶束进入肿瘤细胞时，对还原环境敏感的S-S键会断裂，共聚物 的亲水段和疏水段分开，亲水性壳层脱落，胶束结构被破坏，药物被释放进肿瘤细胞内部 (如图2所示)。本专利技术的制备壳层可脱落式纳米胶束载体所使用的共聚物为两亲性的嵌段共聚 物，亲水段和疏水段之间采用二硫键(S-S)桥接(如图1所示)，可以是两嵌段结构或多嵌 段结构，其亲水段与疏水段之间采用二硫键(S-S)这种弱化学键连接。亲水性链段，可以 是聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺类、聚甲基丙烯酸氨基酯 类、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸等亲水性聚合物中的一种或几种形成的均聚物或共聚物。疏 水性链段，可以是聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯、聚氨基酸和聚磷腈等疏水性可降解聚合物 中的一种或几种形成的均聚物或共聚物。本专利技术进行制备基于上述两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂 时，可以采用如下的具体步骤称取药物(如抗肿瘤药物紫杉醇)1-20份，两亲性高分子10-200份，有机溶剂 20-500份，将药物和高分子按比例完全溶解于有机溶剂中，形成透明的油相；将制得的溶 液置于透析袋中，然后在10-500倍量的水中透析12-72小时，每2-6小时换透析液一次。 透析结束后，将透析袋中形成的载药胶束水溶液冻干成粉状固体，其粒径范围是10-300纳米。综上所述，本专利技术得到一种用于实现抗癌药物在细胞内定域释放的壳层可脱落式 纳米药物载体制剂及其制备方法，应用本专利技术得到的纳米颗粒载体可以在体内输送难溶于 水的药物(如抗肿瘤药物紫杉醇)，并在载药颗粒进入细胞后，利用肿瘤细胞内特殊的还 原性环境促使载药颗粒的亲水性壳层选择性地本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于两亲性嵌段共聚物的壳层可脱落式纳米药物载体制剂，其特征在于所述制剂以其组分的重量份数计包括：活性成分药物　１～２０重量份；两亲性嵌段共聚物　１０～２００重量份；有机溶剂　２０～５００重量份；所述纳米药物胶束载体制剂为核为疏水性链段包裹活性成分药物，壳为两亲性嵌段共聚物亲水性链段的核壳结构；且所述两亲性嵌段共聚物中亲水段与疏水段之间通过二硫键Ｓ－Ｓ连接。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：任天斌，李建波，李永勇，贾梦虹，
申请(专利权)人：苏州同科生物材料有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]