光学活性３－氨基吡咯烷、３－氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法技术

本发明专利技术涉及一种以具有光学活性的化合物为起始原料制备光学活性的３－氨基吡咯烷、３－氨基哌啶烷及其衍生物的通用制备方法。这些化合物可简化地表达为如下的分子结构：其中，ｎ为１或２或３；Ｒ１或Ｒ２可独立地代表为氢或是氨基的保护基团；＊代表具有光学活性的手性中心，可为Ｒ构型或Ｓ构型。具有光学活性的３－氨基吡咯烷、３－氨基哌啶烷及其衍生物在药物的研发和生产中通常被用于合成手性药物或农药。本发明专利技术原材料价廉易得、工艺操作简便、安全性高、成本低、对环境污染少，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及手性药物及其光学活性中间体的制备
，尤其涉及到一种具有光学活性的3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其它们的衍生物的通用制备方法。
技术介绍
具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是合成手性药物或农药的关 键中间体。例如，专利W02004013097中介绍了它们在合成乙烯吡咯烷酮头孢菌素 (Vinylpyrrolidone-Cephaloridine)类药物中的应用。这些化合物具有高效的抗菌活性， 尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)的抗 菌性。在专利US4854418中，它们被用做合成喹诺酮类抗菌药的重要中间体，而喹诺酮类化 合物是众所周知的对革兰阴性菌(Gram-negative bacterium)有很强的抗菌性。具有光学活性的3-氨基哌啶烷及其衍生物也是合成手性药物或农药的关键中 间体。例如，专利 W02002068420、W02003004496 和 W02007035629 以及期刊 Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2297-2300中，都提到了它们是合成抑制剂二肽基肽酶 IV (DPP-4)的中间体。有关3-氨基吡咯烷及其衍生物的合成方法在各种专利和期刊中均有过报道。例如，在专利 US4851418 和 Journal of Medicinal Chemistry, 1992，35，1764-1773 中，报道了以下的合成路线

【技术保护点】
一种制备具有光学活性的３－氨基吡咯烷、３－氨基哌啶烷及其衍生物的方法，所述方法包括：　　（１）起始原料Ⅰ在苄胺存在的条件下关环，得到化合物Ⅱ；　　（２）化合物Ⅱ在酸性条件下脱去保护基Ｚ↓［１］，得到化合物Ⅲ；　　（３）化合物Ⅲ在适当的条件下，发生自由氨基的保护反应，加上保护基Ｚ↓［２］，生成化合物Ⅳ；　　（４）化合物Ⅳ在催化氢化的条件下被还原为化合物Ⅴ；　　（５）化合物Ⅴ在适当的条件下可脱去保护基Ｚ↓［２］，生成光学活性的３－氨基吡咯烷、３－氨基哌啶烷或其相应的二盐酸盐Ⅵ；（６）化合物Ⅴ在适当的条件下还可与其它的化合物发生反应，生成化合物Ⅶ，其中Ｚ３为氨基保护基；　　（７）化合物Ⅶ在适当的条件下可脱去保护基Ｚ２，生成化合物Ⅷ或其相应的盐酸盐；　　其反应式如下：　　＊＊＊　　其中　ｎ可为１或２或３；　　＊代表具有光学活性（可为Ｒ或Ｓ）的手性中心；　　Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］分别为不同的氨基保护基；　　Ｘ为保护的羟基基团或卤代物（Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ）。

【技术特征摘要】
一种制备具有光学活性的3 氨基吡咯烷、3 氨基哌啶烷及其衍生物的方法，所述方法包括(1)起始原料I在苄胺存在的条件下关环，得到化合物II; (2)化合物II在酸性条件下脱去保护基Z1，得到化合物III; (3)化合物III在适当的条件下，发生自由氨基的保护反应，加上保护基Z2，生成化合物IV;(4)化合物IV在催化氢化的条件下被还原为化合物V; (5)化合物V在适当的条件下可脱去保护基Z2，生成光学活性的3 氨基吡咯烷、3 氨基哌啶烷或其相应的二盐酸盐VI;(6)化合物V在适当的条件下还可与其它的化合物发生反应，生成化合物VII，其中Z3为氨基保护基;(7)化合物VII在适当的条件下可脱去保护基Z2，生成化合物VIII或其相应的盐酸盐；其反应式如下其中 n可为1或2或3;* 代表具有光学活性(可为R或S)的手性中心; Z1、 Z2 和Z3分别为不同的氨基保护基; X 为保护的羟基基团或卤代物(Cl、Br或I)。2010102890989100001dest_path_image001.jpg2.根据权利要求1所述的制备方法，在起始原料I中的手性中心可为型或S型。3.根据权利要求1和2，起始原料I中的X可为甲基磺酸基、对甲苯磺酸基、对溴苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨登贵，邱小龙，桑大永，邹平，
申请(专利权)人：海门慧聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]