【技术实现步骤摘要】
本申请属于医药研究中先导化合物库构建领域，具体涉及on-dna亚磺酰亚胺类化合物库的构建。
技术介绍
1、目前，在医药研究中先导化合物的探索不断进入一个未知的领域。因此，找到合适的化学物质与现有的化合物进行结合并进行筛选越来越困难。传统高通量筛选存在化合物库数量有限、时间较长、成本高等缺点。这就限制了先导化合物发现的时效性(a.a.shelat,r.k.guy,nat.chem.biol.2007,3,442.)。brenner和lerner于1992年提出的可以使用基因编码化合物库技术(delt)来进行生物活性筛选的方法。它结合了分子生物学技术，在分子水平上给每个化合物加上一个dna标签，通过组合化学的合成方法可在较短的时间内产生多达亿级的化合物库，直接将这种dna逐个标记的化合物混合物直接进行生物活性筛选(s.brenner；r.a.lerner.proc.natl.acad.sci.u.s.a.,1992,89,5381-5383.)。采用极少量的dna编码化合物库与靶标蛋白进行生物筛选，通过pcr技术进行复制扩增并对扩增dna序列进行测序、解码，找到对应的具体化合物。该技术不仅突破了传统高通量生物筛选的高成本与化合物化学空间上的瓶颈，实现了筛选的化合物化学结构空间及数量上的飞跃，而且可以同时在多种生物筛选条件下简洁、高效地进行先导化合物的筛选，成为越来越受欢迎的先导化合物的发现方法。
2、为了能够成功地筛选到与生物标靶蛋白有亲和力的小分子化合物，构建化学结构上的多样性是delt能够成功筛选的重要保障。但由于d
3、一些制药公司已经开始在他们的药物发现计划中考虑使用亚磺酰亚胺基团。例如拜耳公司的pan-cdk抑制剂bay 1000394和阿斯利康公司的atr抑制剂azd6738，两者都是为癌症治疗而开发。下图中收集了其他带有亚磺酰亚胺基的生物活性分子的例子。
4、
5、传统化学中已报道过多种可有效合成亚磺酰亚胺类小分子化合物的方法。如果先合成小分子亚磺酰亚胺，再链接到dna上需要分别合成众多的亚磺酰亚胺类化合物，再分别连接到dna上，这样的方法存在如下弊端：
6、首先，造成原料的极大浪费，因为首先要保证亚磺酰亚胺小分子足够量；
7、其次，合成亚磺酰亚胺类小分子化合物最后的反应步骤为硫醚氧化得到亚磺酰亚胺，本领域技术人员公知，硫醚类化合物的味道造成严重的环境污染，而先将硫醚类化合物连接到dna上保存在溶液当中便能客服这一技术问题；
8、再次，在寡核苷酸上制备寡聚核酸-硫醚类化合物(式ii)后，可以将所有制备的寡聚核酸-硫醚类化合物(式ii)通过一锅反应制备寡聚核酸-亚磺酰亚胺类化合物，这样极大的简化了反应步骤，丰富了on-dna亚磺酰亚胺类化合物库，并能满足现在高通量生物筛选的要求，降低其高成本。
9、但是，根据查找的文献，目前还未见在dna上构建亚磺酰亚胺类基因编码化合物方法的报道。dna化学与普通化学反应存在差别，许多普通的小分子化学反应条件苛刻，容易引起dna变性、破坏dna化学结构，使得它们不能应用于基因编码化合物库构建。因此，开发出一种对dna损伤小、转化率高的合成on-dna亚磺酰亚胺类化合物的方法具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题在于，首先提供一类on-dna亚磺酰亚胺类先导化合物，所述on-dna亚磺酰亚胺类先导化合物具有式ⅰ所示的结构式：其中r1为取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、c2～6亚烷基，其中，取代基为卤素、卤代或未卤代的c2～6烷基、c2～6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基；
2、其中r2选自取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、c2～6亚烷基、c2～6亚烯基、c2～6亚炔基；其中，取代基为卤素、烷氧基、羧基、酯基、酰胺、氰基或羟基；
3、所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4、其次本申请还提供了一种普适性好、操作简单、条件温和的on-dna亚磺酰亚胺类先导化合物的合成方法，为丰富dna编码化合物库分子的多样性提供了一条快捷实用的有效途径。
5、本申请提供一种on-dna亚磺酰亚胺类化合物的合成方法，所述方法包括如下反应方程式具体的先将浓度为0.1～2.0毫摩尔/升的硫醚类化合物(式ii)与1～1000当量的氮源(氨基甲酸铵或氨水)、1～500当量的氧化剂(二乙酰氧基碘苯溶液或2-碘酰基苯甲酸)混合，于25℃反应1～24小时，得到on-dna亚磺酰亚胺类化合物(式ⅰ)；
6、其中，结构式中的寡聚核酸是经人工修饰的或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链。
7、在一个实施方案中，所述寡聚核酸-硫醚类化合物的浓度是0.1～2毫摩尔/升；在一个优选的实施方案中，寡聚核酸-硫醚类化合物的浓度为0.5～1.5毫摩尔/升；在一个更优选的实施方案中，寡聚核酸-硫醚类化合物的浓度为1.0毫摩尔/升。
8、在一些实施方案中，以1当量的寡聚核酸-硫醚类化合物为参照，所述氮源的用量为1～1000当量；在一些优选的实施方案中，氨基甲酸铵溶液的用量为10～500当量；在一些更优选的实施方案中，氨基甲酸铵溶液的用量为150～300当量。
9、在一些实施方案中，以1当量的寡聚核酸-硫醚类化合物为参照，所述氧化剂为二乙酰氧基碘苯溶液或2-碘酰基苯甲酸溶液中的一种或两种，用量为1～500当量；在一些优选的实施方案本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种On-DNA亚磺酰亚胺类化合物，其特征在于，所述On-DNA亚磺酰亚胺类化合物具有如式Ⅰ所示的结构：所述R1选自取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、C2～6亚烷基，其中，取代基为卤素、卤代或未卤代的C2～6烷基、C2～6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基；
2.权利要求1所述的On-DNA亚磺酰亚胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括由寡聚核酸-硫醚类化合物(式II)制备On-DNA亚磺酰亚胺类化合物(式Ⅰ)的步骤，反应方程式如下
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述寡聚核酸-硫醚类化合物的浓度是0.1～2毫摩尔/升。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，以1当量的寡聚核酸-硫醚类化合物为参照，所述氮源的用量为1～1000当量。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，以1当量的寡聚核酸-硫醚类化合物为参照，所述氧化剂溶液的用量为1～500当量。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反应温度为4～50℃。
7.根据权
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应a中二硫代苏糖醇溶液的用量为10～400当量，优选用量为40～100当量；
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应b中硼烷试剂溶液的用量为10～400当量；
...【技术特征摘要】
1.一种on-dna亚磺酰亚胺类化合物，其特征在于，所述on-dna亚磺酰亚胺类化合物具有如式ⅰ所示的结构：所述r1选自取代或未取代的以下基团：5～6元芳基、5～6元杂芳基、3～8元饱和环烷基、3～8元饱和杂环基、c2～6亚烷基，其中，取代基为卤素、卤代或未卤代的c2～6烷基、c2～6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基；
2.权利要求1所述的on-dna亚磺酰亚胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括由寡聚核酸-硫醚类化合物(式ii)制备on-dna亚磺酰亚胺类化合物(式ⅰ)的步骤，反应方程式如下
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述寡聚核酸-硫醚类化合物的浓度是0.1～2毫摩尔/升。
4.根据权利要求2所述的方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙兆美，仲萤，胡允金，陈雅慧，邓梅，杨珂新，
申请(专利权)人：康龙化成宁波科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。