【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域。具体涉及2-醛基吡咯丁酸衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、根据《中国药典》记载，猫爪草系毛茛科毛茛属药用植物小毛茛(ranunculusternatus thunb.)的干燥块根，本品呈纺锤形，多5～6个簇生，形似猫爪，长3～10mm，直径2～3mm，顶端有黄褐色残茎或茎痕。表面黄褐色或灰黄色，久存色泽变深，微有纵皱纹，并有点状须根痕和残留须根。质坚实，断面类白色或黄白色，空心或实心，粉性。气微，味微甘。具有解毒，散结等功效，临床上用于治疗肺结核，淋巴结结核，淋巴结炎，咽喉炎等症。
2、山东中医药大学的王万朋发表的硕士学位论文《猫爪草中吡咯丁酸类化合物抗结核活性及大鼠代谢研究》中公开了如下所示的猫爪草中的单体成分2-醛基吡咯丁酸及其同系物2-羧基吡咯丁酸的抗结核活性，但是其抗炎的活性成分尚不明确。
3、
4、目前，还需要进一步对猫爪草中所含的其他有效成分进行分离、鉴定，并研究其生物学活性。
技术实现思路
1、因此，本专利技术的目的是对猫爪草中所含的有效成分进行分离、鉴定，从而提供了具有较好的抗炎活性的2-醛基吡咯丁酸衍生物及其制备方法和用途。经研究发现，本专利技术提供的化合物具有较好的抗炎活性和较低的毒性。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
3、一方面，本专利技术提供了一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中，r1为c2-c5烷
6、优选地，r1为具有1个成环的内酯基的五元至十元环内酯基，r2为h或未取代的c1-c6烷基。
7、优选地，r1为具有2个成环的内酯基的五元至十元环内酯基，r2为取代的c1-c6烷基，且r2与r1上的碳原子相连。
8、优选地，r1为c2-c5烷基，r2为h或未取代c1-c6烷基。
9、优选地，r1为正丙基、或
10、优选地，r2为h，或与连接的甲基。
11、根据本专利技术的具体实施方案，所述通式(i)所示的化合物为以下化合物a、b或c：
12、
13、另一方面，本专利技术提供了一种用于制备所述化合物a、b或c的方法，其包括以下步骤：
14、(1)取猫爪草药材，用体积分数为60～80％的乙醇水溶液回流提取，过滤，滤液减压浓缩至无醇味，之后以蒸馏水稀释得到生药浓度为0.5～2mg/ml的溶液，然后分别以二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，减压浓缩至干，分别得到二氯甲烷层萃取物、乙酸乙酯层萃取物、正丁醇层萃取物和水层萃取物；
15、(2)取所述乙酸乙酯层萃取物，采用色谱分离法分离得到化合物a和b；
16、(3)取所述正丁醇层萃取物，采用色谱分离法分离得到化合物c。
17、在本专利技术的某些实施方案中，在步骤(2)中，先用硅胶开放柱色谱，用10:0～0:10的二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱，其中经二氯甲烷:甲醇＝94:6洗脱得到的组分再经ods开放柱色谱分离，以甲醇:水＝15:85等度洗脱，得到的分离产物通过半制备液相色谱法分离，流动相为甲醇:水:冰乙酸＝29:71:0.5，得到化合物a和b。
18、在本专利技术的某些实施方案中，在步骤(3)中，先用硅胶开放柱色谱，用10:0～0:10的二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱，其中经二氯甲烷:甲醇＝1:0洗脱得到的分离产物再经ods开放柱色谱分离，以甲醇:水＝1:9～10:0进行梯度洗脱，合并相似洗脱部分，得到的分离产物通过制备液相色谱法精制，流动相为甲醇:水:冰乙酸＝51:49:0.5，得到化合物c。
19、优选地，本专利技术提供的用于制备所述化合物a、b或c的方法包括以下步骤：
20、称取干燥的猫爪草药材，用8倍量体积分数为70％的乙醇水溶液回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，用纱布过滤，合并滤液，置于旋转蒸发仪减压浓缩至无醇味，之后以蒸馏水稀释，得到生药浓度为1mg/ml的溶液，然后分别以等体积水饱和的二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，合并相同极性的萃取液，用旋转蒸发仪减压浓缩至干，得到不同极性萃取物：二氯甲烷层萃取物(rtd)、乙酸乙酯层萃取物(rte)、正丁醇层萃取物(rtb)和水层萃取物(rtw)；
21、取猫爪草乙酸乙酯层萃取物(rte)上样于硅胶开放柱色谱(φ3×30cm)，以二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱(10:0～0:10)，共得到8个组份(rte-1～rte-8)；
22、经二氯甲烷:甲醇＝94:6洗脱得到rte-3，经ods开放柱色谱(φ1.5×30cm)分离，以甲醇:水＝15:85等度洗脱，洗脱液经浓缩、硅胶薄层板鉴别后，合并相似洗脱部分，共得到5个组份(rte-3-1～rte-3-5)，rte-3-5通过半制备液相色谱法分离(流动相为甲醇:水:冰乙酸＝29:71:0.5，流速5ml/min，检测器为示差折光检测器)，得到化合物a(rt＝28min)和b(rt＝36min)；
23、取猫爪草正丁醇层萃取物(rtb)，经硅胶开放柱色谱(φ12×100cm)，用二氯甲烷-甲醇溶液梯度洗脱(10:0～0:10)，共得到13个组份(rtb-1～rtb-13)；
24、经二氯甲烷:甲醇＝1:0洗脱得到rtb-1，以甲醇:水(1:9～10:0)对上样于ods开放柱色谱(φ1.5×30cm)的rtb-1梯度洗脱，洗脱液经浓缩、硅胶薄层板鉴别后，合并相似洗脱部分，得到4个组份(rtb-1-1～rtb-1-4)，rtb-1-3进行制备液相色谱法精制(流动相为甲醇:水:冰乙酸＝51:49:0.5，流速5ml/min，检测器为紫外检测器，λ＝254nm)，得到化合物c(rt＝21min)。
25、再一方面，本专利技术提供了一种用于治疗炎症的药物组合物，其包含所述通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。
26、又一方面，本专利技术提供了所述通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
27、本专利技术利用硅胶、ods、phplc等色谱方法对猫爪草中的化学成分进行系统的分离、纯化，得到3个新化合物。经药理活性研究，发现其均具有较好的抗炎活性。通过对比这三个化合物的结构后发现，它们具有共同的结构片段，其均为2-醛基-5-烷基氧甲基吡咯丁酸衍生物。通过这三个化合物的结构还可以看出，化合物5位的烷基氧甲基的烷基部分可以为较长碳链的烷基或为五元至十元环内酯基取代的烷基。此外，5位的烷基氧甲基也可以与吡咯环氮原子上的取代基连接在一起形成双环结构的取代基。在上述取代基具有较大的空间位阻的情况下，本专利技术的化合物仍本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为具有1个成环的内酯基的五元至十元环内酯基，R2为H或未取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为具有2个成环的内酯基的五元至十元环内酯基，R2为取代的C1-C6烷基，且R2与R1上的碳原子相连。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为C2-C5烷基，R2为H或未取代C1-C6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为正丙基、优选地，R2为H，或与连接的甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)所示的化合物为以下化合物A、B或C：
7.一种用于制备所述化合物A、B或C的方法，其包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，在步骤(2)中，先用硅胶开放柱色谱，用10:0～0:10的二氯甲烷-甲醇溶液进行梯度洗脱，其中经二氯甲烷:甲醇＝94:6洗脱得到的组分再经ODS开放柱色谱分离，以甲醇:水＝15:85等度洗脱，得到的分离产物通过半制备液
9.一种用于治疗炎症的药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1为具有1个成环的内酯基的五元至十元环内酯基，r2为h或未取代的c1-c6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1为具有2个成环的内酯基的五元至十元环内酯基，r2为取代的c1-c6烷基，且r2与r1上的碳原子相连。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1为c2-c5烷基，r2为h或未取代c1-c6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，r1为正丙基、优选地，r2为h，或与连接的甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(i)所示的化合物为以下化合物a、b或c：
7.一种...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘岱琳，张静泽，
申请(专利权)人：天津现代创新中药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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