【技术实现步骤摘要】
本申请涉及用于治疗癌症的化合物和方法。更具体地，本申请通过激动剂直接刺激肿瘤微环境中的sting(干扰素基因刺激物)用于治疗多种癌症类型的化合物和方法。
技术介绍
1、sting(干扰素基因刺激物)是细胞溶质中对dsdna的先天反应中的信号传导分子。已在多种人癌症中报道sting缺失。另外，还已经在黑色素瘤(xia t等，“黑色素瘤中的sting信号传导的反复性丢失与对病毒性溶瘤的易感性相关(recurrent loss of stingsignaling in melanoma correlates with susceptibility to viral oncolysis)”，cancer res.2016)和结肠癌(xia t等，“结直肠癌中sting信号的失调限制dna损伤反应且与肿瘤发生相关(deregulation of sting signaling in colorectal carcinomaconstrains dna damage responses and correlates with tumorigenesis)”cellrep.2016；14:282-97)中报道人癌症中sting信号传导的失调。有趣的是，在那些研究中，基因组分析结果显示sting的损失表达不是由于基因缺失或突变，而是通过表观遗传改变(xia,cancer res.2016；xia,cell rep.2016)。从小鼠模型研究获得的证据也支持sting的癌症保护活性。sting敲除小鼠已显示有缺陷的肿瘤控制(woo sr等，“st
2、另外，sting在保护个体发生中的作用已在几个小鼠自发模型中得到证实，包括神经胶质瘤(ohkuri t等，“sting针对神经胶质瘤发生的保护作用：sting激动剂在抗神经胶质瘤免疫疗法中的合理用途”oncoimmunology.2015；4:e999523)和结肠癌(zhu q等，“最前沿：sting通过控制肠道炎症的量级来介导针对结直肠肿瘤发生的保护(cutting edge:sting mediates protection against colorectal tumorigenesis by governing themagnitude of intestinal inflammation)”，j.immunol.2014；193:4779-82)。这种抗肿瘤作用可归因于其抵抗nf-kb和stat3过度活化的能力(okihuri 2015)。sting途径的活化还在临床前小鼠肿瘤模型中显示有效活性(woo 2014；chandra d等，“sting配体c-di-gmp改善针对转移性乳腺癌的癌症疫苗接种(sting ligand c-di-gmp improves cancervaccination against metastatic breast cancer)”cancer immunol res.2014；2:901-10；corrales l等，“在肿瘤微环境中直接活化sting导致有效和系统性的肿瘤消退和免疫(direct activation of sting in the tumor microenvironment leads to potent andsystemic tumor regression and immunity)”cell rep.2015；11:1018-30；curran e等，“sting途径活化刺激对急性髓性白血病的有效免疫(sting pathway activationstimulates potent immunity against acute myeloid leukemia)”cell rep.2016；15:2357-66；tang ch等，“激动剂介导的sting活化诱导恶性b细胞的凋亡(agonist-mediatedactivation of sting induces apoptosis in malignant b cells)”cancer res.2016；76:2137-52)。这种抗肿瘤活性可能归因于肿瘤血管系统的破坏以及随后适应性免疫应答的诱导(corrales l，等，“癌症和免疫界面处的宿主sting途径(the host sting pathwayat the interface of cancer and immunity)”j.clin.invest.2016；126:2404-11)。因此，通过激动剂直接刺激肿瘤微环境中的sting可代表用于治疗多种癌症类型的新型方法。
技术实现思路
1、实施方案可提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、(其中p1是左下磷且p2是右上磷，如上所绘示)，其具有如下表1中所示的取代基和立体化学结构。指示单键或双键。
4、当磷原子具有四个不同的取代基时，该磷原子将是立体中心。spsp/rprp/sprp/rpsp是指如所示的磷立体化学结构。
5、表1
6、
7、
8、实施方案可进一步提供式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：
9、
10、其具有如下表2中所示的取代基和立体化学结构。当磷原子具有四个不同的取代基时，该磷原子将是立体中心。
11、表2
12、
13、实施方案可提供式(iii)化合物：
14、
15、或其药学上可接受的盐，其中
16、r1a选自由-h、-oh和-f组成的组；
17、r1b选自由-h、-oh和-f组成的组，其中r1a和r1b中的至少一个为-h；
18、r4a选自由-h、-oh和-f组成的组；
19、r4b选自由-h、-oh和-f组成的组，其中r4a和r4b中的至少一个为-h；
20、p1和p2各自独立地具有s或r立体化学构型；
21、z是-o-或-nh-；
22、x1a和x2a相同或不同并且独立地选自＝o或＝s；
23、x1b和x2b相同或不同并且独立地选自-or5和-sr5；
24、其中r5选自由-h、c1-6烷基、-c(o)c1-6烷基和-ch2oc(o)oc1-6烷基组成的组；
25、式(iii)中的l1长度为四个、五个或六个碳，并且是
26、
27、其中指示单键、双键或三键，并且其中(i)l1中出现0次或1次的指示三键，或(ii)l1中出现0次、1次或2次的指示双键，其中关于每个双键的几何结构为顺本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(IV)化合物：
2.一种式(IV)化合物：
3.一种式(v)化合物：
4.一种式(v)化合物：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1a和R4a各自为–F。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1b和R4b各自为–F。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中B1和B2各自为
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中X1a和X2a均为＝O，并且其中X1b和X2b均为–SH。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L1为
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中L1的长度是四个碳。
12.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物或药学上可接受的盐具有(i)在表达人STING HAQ变体的报告细胞中低于100微摩尔的EC50值；(ii)在表达人STING AQ变体的报告细胞中低于100微摩尔的EC50值；(iii)在表达人STING WT变体的报告细胞中低于100微摩尔的EC50值；或(iv)在表达人STING REF变体的报告细胞中低于100微摩尔的EC50值。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是二铵盐。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
17.一种治疗癌症的方法，其包括向患者施用根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、或根据权利要求16所述的药物组合物。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在癌症治疗中的用途。
20.一种治疗癌症的方法，其包括：
21.根据权利要求20所述的方法，其中通过在所述患者中存在REF STING变体等位基因，将所述个体鉴别为患有能通过根据权利要求1-15或16中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物治疗的癌症。
22.根据权利要求17或权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：淋巴瘤、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌和神经胶质瘤。
23.一种治疗具有REF STING等位基因的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物。
24.一种治疗具有WT STING等位基因的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物。
25.一种治疗具有AQ STING等位基因的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物。
26.一种治疗具有HAQ STING等位基因的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠癌、肝癌和神经胶质瘤。
28.根据权利要求17或20-27中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
...【技术特征摘要】
1.一种式(iv)化合物：
2.一种式(iv)化合物：
3.一种式(v)化合物：
4.一种式(v)化合物：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r1a和r4a各自为–f。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中r1b和r4b各自为–f。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中b1和b2各自为
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中x1a和x2a均为＝o，并且其中x1b和x2b均为–sh。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中l1为
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中l1的长度是四个碳。
12.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物或药学上可接受的盐具有(i)在表达人sting haq变体的报告细胞中低于100微摩尔的ec50值；(ii)在表达人sting aq变体的报告细胞中低于100微摩尔的ec50值；(iii)在表达人sting wt变体的报告细胞中低于100微摩尔的ec50值；或(iv)在表达人sting ref变体的报告细胞中低于100微摩尔的ec50值。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是二铵盐。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
17.一种治疗癌症的方法，其包括向患者施用根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：金大式，方家范，远藤笃史，崔亨旭，郝鸣鸿，鲍幸峰，黄冠群，
申请(专利权)人：卫材Ramp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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