【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的合成方法。
技术介绍
1、2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸为重要的医药化工中间体，结构如式v所示：
2、
3、在本专利技术之前，很少有2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的合成方法的相关报道。
4、bray等人在synlett(2010),(4),599-601中在报道了从(s)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯起始的路线，一共经过五步反应，路线繁琐且耗时。例如硫代反应使用试剂量大，反应时间长，收率低；水解反应需要进行24小时；并在反应过程中需要经过柱层析纯化，不利于放大生产。因此，有必要开发一种操作方便、路线简单、耗时较短、原子利用率高的2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸合成路线。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种操作方便，路线简单，反应试剂使用量少，耗时较短，收率高，纯度高的制备方法。
2、本专利技术第一方面公开了2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的中间体v的制备方法，包括以下步骤：
3、
4、(1)化合物iii与化合物iv发生环合反应得到化合物v；
5、其中，r1选自c1-c4烷基或任选取代的苯基，优选为甲基、乙基、叔丁基；
6、上述术语“取代的苯基”是指苯环上被选自下组的基团所取代：c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在环上任意可能的位置；
7、r
8、所述r2中c1-c6烷基选自甲基、乙基、叔丁基或特戊基；
9、上述术语“取代的苄基”是指苯环上被选自下组的基团所取代：c1-3烷基、c1-4烷氧基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基，这些取代基在环上任意可能的位置；
10、x为卤素可选自氯、溴或碘，优选为溴。
11、进一步地，所述步骤(1)中，化合物iii与化合物iv的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:(1-2)，更优选为1:1.4。
12、进一步地，所述步骤(1)所用溶剂选自酯类、醚类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烷烃或醇类或水中的一种或多种，优选甲苯、水、1,4-二恶烷、dmf、thf、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇。
13、进一步地，所述步骤(1)中，化合物iii与溶剂的质量体积比为1:(5-20)g/ml，优选为1:(8-10)g/ml。
14、进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为50-80℃，优选为60-70℃，更优选为65℃。
15、进一步地，所述步骤(1)中，反应时间为0.5-4h，优选为1-2h。
16、本专利技术第二方面提供一种式vi化合物2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
17、
18、其中，r1、r2及x同上述第一方面所述；
19、(1)化合物iii与化合物iv发生环合反应得到化合物v；
20、(2)将化合物v，在碱金属无机碱存在的条件下水解得到化合物vi；
21、化合物iii与化合物iv发生环合反应得到化合物v制备方法如同本专利技术第一方面所述。
22、进一步地，所述碱金属无机碱选自naoh，lioh，koh。
23、进一步地，所述步骤(2)中式v化合物和碱的摩尔比为1：(2-4)，优选为1：(2-3)，更优选1：2.5。
24、进一步地，所述步骤(2)所用溶剂选自酯类、醚类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烷烃或醇类或水中的一种或多种，优选水、二氧六环、thf、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、thf、水中的一种或多种。
25、进一步地，一种式iii化合物通过以下步骤合成得到：
26、
27、(a)以2-羟基丙酰胺为原料，与酯化试剂反应得到化合物ii；
28、(b)化合物ii与劳森试剂反应得到化合物iii；
29、进一步地，所述步骤(a)中的酯化试剂选自酸酐或酰卤；
30、进一步地，所述酸酐优选2～20个碳原子的酸酐，例如甲酸酐、乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、戊酸酐、异戊酸酐、特戊酸酐或苯甲酸酐等，进一步优选为乙酸酐、特戊酸酐或苯甲酸酐；所述酰卤可选自1～10个碳原子的酰卤，例如甲酰氯、乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、异丁酰氯、丁酰溴、异丁酰溴、戊酰氯、异戊酰氯、特戊酰氯、正戊酰溴、苯甲酰氯或苯甲酰溴等，进一步优选为乙酰氯、乙酰溴、特戊酰氯、苯甲酰氯或苯甲酰溴。
31、进一步地，所述步骤(a)中，化合物i和酰化试剂的摩尔比为1:(1-2.5)，优选为1:(1-1.5)，更优选为1:1.2。
32、进一步地，所述步骤(a)中加入碱催化反应，所述碱选自4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶，优选为三乙胺。
33、进一步地，所述步骤(a)中式i化合物与碱的摩尔比为1：(1-2.5)，优选为1：(1.5-2.5)，更优选为1：2。
34、进一步地，所述步骤(a)所用溶剂选自酯类、醚类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烷烃中的至少一种，优选1,4-二恶烷、dmf、thf、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳，更优选为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳。
35、进一步地，所述步骤(b)中，式ii化合物与劳森试剂的摩尔比为1：(0.5～1.5)，优选为1：(0.5～1.0)，更优选为1：0.6。
36、进一步地，所述步骤(b)在有机溶剂中进行，有机溶剂选自醚类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烷烃中的至少一种，优选二氧六环、甲苯、thf。
37、本专利技术具有以下有益的技术效果：
38、1.本专利技术提供了一种“一锅法”制备2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的全新路线，后处理简单，收率高，纯度＞96％；尤其是在硫化后仅需过滤、旋干、打浆纯化，无需柱层析分离产物，便于放大生产。
39、2.专利技术人意外发现，化合物iii可以在溶剂中与化合物iv反应直接得到化合物v，而不需要额外加入酸或碱，“一锅法”在环合反应的同时将乙酰基水解；在现有技术中，如synlett(2010),(4),599-601,chemistry letters(1995),(1),45-6中均需要加入额外添加三氟乙酸酐脱水实现关环，步骤繁琐，另外是在碱的作用下再水解羟基保护基(例如乙酰基)和酯基(例如乙基)，而在本专利技术仅需水解酯基。使用本专利技术的路线，可以大大缩短了制备需要的时间和成本，降低三废，有利于放大生产。
40、3.本专利技术所需的原料和试剂简单易得，避免了使用易燃的环氧丁烷和氨气，降低了整体工艺生产成本，提高了安全性。
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1.一种中间体V的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
3.一种式VI化合物2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物III与化合物IV的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:(1-2)，更优选为1:1.4。
5.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)环合反应，所用溶剂选自酯类、醚类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烷烃或醇类或水中的一种或多种，优选甲苯、水、1,4-二恶烷、DMF、THF、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，更优选为甲醇、乙醇、异丙醇；
6.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)环合反应，反应温度为50-80℃，优选为60-70℃，更优选为65℃；
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中碱金属无机碱选自NaOH，LiOH或KOH；
8.一种制备如权利要求1或2或
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(a)以2-羟基丙酰胺为原料，与酯化试剂反应，满足以下条件中的一种或多种：
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)化合物II与劳森试剂反应，满足以下条件中的一种或多种：
...【技术特征摘要】
1.一种中间体v的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
3.一种式vi化合物2-(1-羟乙基)噻唑-4-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物iii与化合物iv的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:(1-2)，更优选为1:1.4。
5.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)环合反应，所用溶剂选自酯类、醚类、芳香烃类、脂肪烃类、卤代烷烃或醇类或水中的一种或多种，优选甲苯、水、1,4-二恶烷、dmf、thf、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，更优选...
【专利技术属性】
技术研发人员：王军政，产启军，袁应根，修朝阳，王锋，高强，郑保富，
申请(专利权)人：合肥欧创基因生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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