【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药，具体涉及苯磺酸米诺巴林缓释胶囊及其制备方法。
技术介绍
1、神经性疼痛(neuralgia)是神经科常见症状之一，指在没有外界刺激的条件下而感到的疼痛，是指躯体感觉系统的损害或疾病直接导致的疼痛，可由外伤和(或)疾病致末梢神经、脊后根、脊髓及其以上中枢神经某些部位损伤而引发，可分为周围性神经痛和中枢性神经痛。据国际糖尿病联盟统计，2017年全球有4.25亿人患有糖尿病，高达50％的糖尿病患者患有周围神经性病变，其中有11％至26％患有dpnp。在美国，每年估计有100万例带状疱疹患者，而在全球范围内，phn约占带状疱疹患者的20％，这类神经性疼痛的治疗具有巨大的市场潜力。
2、目前已上市的作用于cacna2d的药物共有四个，均属于加巴喷丁类药物，主要用于治疗糖尿病性神经痛、带状疱疹后遗神经痛等。pregabalin(普瑞巴林)和gabapentin(加巴喷丁)均由辉瑞公司研发，占据了该类药物的主要市场。第一三共新上市的米洛巴林(苯磺酸米诺巴林，亦称苯磺酸米洛巴林)是结合力更强、选择性更好的cacna2d1调节剂。苯磺酸米诺巴林的结构式如下：
3、
4、已上市的米洛巴林片和口崩片其活性药物成分为米洛巴林，这是一种α2δ配体，由第一三共创造，通过口服给药，可优先选择性地结合电压依赖性钙通道(1和2)的α2δ-1亚单位，但效力明显高于普瑞巴林(pregabalin)，这些钙通道广泛存在于身体各个区域介导疼痛传递和处理的神经系统中，米洛巴林具有独特的结合特性和长效作用。米洛巴林与加
5、米洛巴林片的tmax仅为为1.00和1.50小时，t1/2仅为为3小时左右，属于起效快，但半衰期也短的药物，为了维持血药浓度，必须要每日服用多次来达到效果。口服的成人剂量通常是初始剂量为5mg，每天两次。然后以5mg的剂量进行滴定，间隔时间至少一周，达到15mg的剂量，每天两次。根据年龄和症状，剂量可在每天两次10mg至15mg的范围内增加或减少。因此米洛巴林片存在血药浓度不稳定，使用顺应差的问题。
6、基于现有产品的劣势，现有技术对米洛巴林的剂型和释放效果进行了改进研究，以改善血药浓度的平稳性，提高患者的用药顺应性。
7、专利cn104334169b提供了包含氨基羧酸的稳定化盐的固体组合物，通过将式(i)表示的化合物[(1r，5s，6s)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐(即苯磺酸米洛巴林)与适当的添加剂结合，提供其稳定化的制剂。该专利提供的剂型为片剂。
8、专利cn107427483b提供了作为稳定的药物固体制剂的[(1r，5s，6s)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐，以及提供一种制备所述稳定的药物固体制剂的方法。通过药物固体制剂来实现来实现稳定化，该药物固体试剂包含为由下式(i)表示的化合物的[(1r，5s，6s)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐与(i)选自d-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种组分，(ii)羧甲基纤维素钙，和(iii)着色剂的组合。该专利提供的剂型为片剂。
9、专利cn115803020a提供了具有优异稳定性的含有苯磺酸米洛巴林的口腔崩解片剂，其含有(a)含有苯磺酸米洛巴林的颗粒，和(b)含有结晶纤维素的无药物颗粒或含有结晶纤维素的无药物混合粉末。该专利提供的剂型为片剂。
10、专利cn116509811a提供了一种苯磺酸米洛巴林缓释片，制备工艺简单、可控、能耗较低；专利cn110917164b提供了一种苯磺酸米洛巴林缓释片及其制备方法，该缓释片含有苯磺酸米洛巴林、高黏度羟丙甲纤维素、低粘度羟丙甲纤维素和填充剂，以及其他药用辅料。所述的苯磺酸米洛巴林缓释片，苯磺酸米洛巴林占片芯重量1％-15％，高黏度羟丙甲纤维素占片芯重量20％-40％，低黏度羟丙甲纤维素占片芯重量10％-20％，填充剂占片芯重量占30％-50％，其他药用辅料占片芯重量1％-8％；有色薄膜包衣材料占总片重2％-8％。制备的苯磺酸米洛巴林缓释片具有缓释特征，能在24h内缓慢释放药物。但此二件专利提供的是缓释片。
11、可见，现有技术中虽然对苯磺酸米诺巴林的剂型和缓释效果进行了研究，但均为片剂。而缓释片将药物与非功能性辅料和缓释材料混合制成颗粒，压片，在生产时局部的破损和缺陷会导致整个制剂的突释发生，因此安全性较差。而缓释胶囊具有如下优势：如果有少数几颗颗粒包衣膜有破损突释，不会影响整个剂量单元的释放速度，从而将药物突释的风险降到最低，确保药物持续、均匀缓慢地释放。但缓释胶囊如何保证物制剂工艺的重现性和稳定性，实现不同规格的释放行为的一致性亦是难点之一。
12、因此，本专利技术旨在提供一种苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，不同规格的释放行为的一致，仅需每日服用一次，且因药物的稳定释放，有更优的血药浓度控制。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了苯磺酸米诺巴林缓释胶囊及其制备方法。本专利技术采用多颗粒剂量单元膜控技术，制备苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，药物通过膜孔渗透扩散至释放介质中，如果有少数几颗颗粒包衣膜有破损突释，不会影响整个剂量单元的释放速度，从而将药物突释的风险降到最低，确保药物持续、均匀缓慢地释放，且因体积小，药物服用时不易受食物的影响，提高疗效；与原研的参比制剂相比能达到体外溶出一致，服用方式为每天一次，服用便捷，比原研有更优的血药浓度控制。并且，本专利技术可以保证药物制剂工艺的重现性和药物制剂的稳定性，不同规格仅需通过灌装量不同就可实现，且不同规格的释放行为可以达到一致。
2、为实现上述目的，第一方面，本专利技术提供了苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，由缓释微丸、空心胶囊和抗粘剂1组成，按重量百分比计，所述缓释微丸由75％-90％的含药小丸、10％-25％的缓释包衣组成。
3、在一项优选的实施方案中，所述含药小丸包括空白丸芯、苯磺酸米诺巴林和赋形剂；所述缓释包衣包括缓释材料和添加剂。
4、在一项优选的实施方案中，所述赋形剂包括粘合剂、抗氧剂中的至少一种；所述添加剂包括致孔剂、增塑剂和抗粘剂2中的至少一种。
5、在一项优选的实施方案中，所述空白丸芯为蔗糖丸芯，粒径为15-30目，优选20-25目；所述空心胶囊为硬明胶胶囊。
6、在一项优选的实施方案中，所述蔗糖丸芯为卡乐康蔗糖丸芯。
7、在一项优选的实施方案中，所述粘合剂选自水溶性粘合剂或醇溶性粘合剂，水溶性粘合剂或醇溶性粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的至少一种，更优选为羟丙甲基纤维素。
8、在一项优选的实施方案中，所述抗氧剂包括bha、bht、维生素e中的至少一种，更优选为维生素e。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，由缓释微丸、空心胶囊和抗粘剂1组成，按重量百分比计，所述缓释微丸由75％-90％的含药小丸、10％-25％的缓释包衣组成。
2.如权利要求1所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述含药小丸包括空白丸芯、苯磺酸米诺巴林和赋形剂；所述缓释包衣包括缓释材料和添加剂。
3.如权利要求2所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述赋形剂包括粘合剂、抗氧剂中的至少一种；所述添加剂包括致孔剂、增塑剂和抗粘剂2中的至少一种。
4.如权利要求2所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖丸芯，粒径为15-30目；所述空心胶囊为硬明胶胶囊；所述蔗糖丸芯为卡乐康蔗糖丸芯。
5.如权利要求3所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂选自水溶性粘合剂或醇溶性粘合剂；所述抗氧剂包括BHA、BHT、维生素E中的至少一种；所述缓释材料包括乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯中的至少一种；所述致孔剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的至少一种；所述塑化剂包括邻
6.如权利要求5所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述抗氧剂为维生素E；所述缓释材料为乙基纤维素；所述致孔剂为羟丙甲基纤维素；所述塑化剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂1和抗粘剂2为滑石粉。
7.如权利要求2所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述含药小丸由质量比80-120:45-55:2-4:11-17的空白丸芯、苯磺酸米诺巴林、抗氧剂、粘合剂组成；缓释包衣由质量比13-18:5-8:2.5-4.5:8-12的缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂2组成。
8.如权利要求1所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，缓释微丸与抗粘剂1的质量比为100:0.1-0.4。
9.如权利要求1所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述苯磺酸米诺巴林缓释胶囊在pH1.2盐酸溶液溶出介质900ml，100转条件下的满足：
10.如权利要求1所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，每粒苯磺酸米诺巴林缓释胶囊中填充缓释微丸50-300mg；每粒苯磺酸米诺巴林缓释胶囊含有米洛巴林10-30mg。
11.如权利要求1-10任一项所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇为95％乙醇；所述乙醇溶液的质量浓度为40-80％。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，苯磺酸米诺巴林和赋形剂的总用量与乙醇溶液的质量比为5-8:25；步骤2)中包衣材料与乙醇的质量比为2-5:50。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中依次向乙醇溶液中加入粘合剂、抗氧剂和苯磺酸米诺巴林溶解混合；步骤2)中依次向乙醇中加入缓释材料、塑化剂、致孔剂和抗粘剂1溶解混合。
15.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中，干燥时间为5-10min。
...【技术特征摘要】
1.苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，由缓释微丸、空心胶囊和抗粘剂1组成，按重量百分比计，所述缓释微丸由75％-90％的含药小丸、10％-25％的缓释包衣组成。
2.如权利要求1所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述含药小丸包括空白丸芯、苯磺酸米诺巴林和赋形剂；所述缓释包衣包括缓释材料和添加剂。
3.如权利要求2所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述赋形剂包括粘合剂、抗氧剂中的至少一种；所述添加剂包括致孔剂、增塑剂和抗粘剂2中的至少一种。
4.如权利要求2所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖丸芯，粒径为15-30目；所述空心胶囊为硬明胶胶囊；所述蔗糖丸芯为卡乐康蔗糖丸芯。
5.如权利要求3所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂选自水溶性粘合剂或醇溶性粘合剂；所述抗氧剂包括bha、bht、维生素e中的至少一种；所述缓释材料包括乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、聚乙烯中的至少一种；所述致孔剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的至少一种；所述塑化剂包括邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸丁苄酯中的至少一种；所述抗粘剂1和抗粘剂2各自独立的包括滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、硅酸镁、单硬脂酸甘油酯中的至少一种。
6.如权利要求5所述的苯磺酸米诺巴林缓释胶囊，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述抗氧剂为维生素e；所述缓释材料为乙基纤维素；所述致孔剂为羟丙甲基纤维素；所述塑化剂为柠檬酸三乙酯；所述抗粘剂1和抗粘剂2为滑石粉。
7.如权利要求2所述的苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓钧，张永娥，高庆丰，
申请(专利权)人：杭州和康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。