【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物，具体涉及一种与抗pd-l1抗体结合的抗原表位肽及其抗原抗体复合物晶体。
技术介绍
1、近年来，各种增强免疫以治疗癌症的方法层出不穷，靶向t细胞通路以增强抗肿瘤免疫反应的治疗抗体引发极大的关注。t细胞通过其受体识别抗原提呈细胞(apcs)表面的抗原肽/hla复合体而触发免疫反应，并受到独立于抗原的共受体信号(共刺激或共抑制)的精细调控，以平衡免疫应答和维持自身耐受。增强和维持t细胞的功能离不开共刺激信号，其中最重要的是t细胞上的共激活受体(cd28)与其apcs上的配体b7-1和b7-2的相互作用。相反，同样的结合b7配体并与cd28具有31％序列同源性的细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(ctla-4)却提供共抑制信号而下调免疫反应。此外，程序性死亡1(pd-1)也是一种独立于抗原的共抑制受体，在调节免疫应答中起着关键作用。pd-1与其配体(pd-l1和pd-l2)在apcs上的相互作用可诱导抑制信号，进而削弱t细胞活性。
2、癌细胞通过遗传和表观遗传改变而表达肿瘤特异性抗原，这些抗原可作为t细胞介导的免疫反应的靶标。然而，癌细胞通过过表达免疫检查点分子来激活t细胞上的共抑制信号，进而逃避免疫识别和攻击。pd-l1(cd274)是癌细胞表达的一种抗原，直接导致pd-1过表达的抗原特异性效应t细胞的死亡。因此，阻断pd-l1(配体)和pd-1(受体)相互作用可解除对t细胞的抑制。
3、阻断免疫检查点的单克隆抗体在临床试验中显示出前所未有的治疗益处，但是癌症耐药性的获得通常发生在最初的反应后的几
4、当前，诸多关于免疫检查点分子结构的研究被报导，ctla-4与b7配体复合物的晶体结构显示其形成了独特的二价ctla-4和b7-1/2的二聚体，为形成稳定的信号复合物提供了结构基础。鼠pd-1与人pd-l1的复合体、鼠pd-1与鼠pd-l2的复合体、人pd-1与人pd-l1的复合体的结构，均为pd-1与其配体相互作用奠定了结构基础。上述检查点分子及其复合物的结构研究为后续设计抗体阻断t细胞抑制提供了结构视角。特定的抗原表位是其抗体药作用机制的关键因素，同一抗原的不同表位直接影响到抗体药阻断活性，进而产生不同的药效。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种与抗pd-l1抗体结合的抗原表位肽及其抗原抗体复合物晶体。
2、第一方面，本专利技术要求保护一种pd-l1抗原表位肽。
3、本专利技术所要求保护的pd-l1抗原表位肽为如下i或ii：
4、i：氨基酸序列如seq id no.1的第54-125位所示的多肽；
5、ii：在i所示多肽的基础上，除了seq id no.1的第54位、第56位、第58位、第61位、第66位、第68位、第69位、第76位、第111位、第113位、第115位、第117位、第119位、第121位、第122位、第123位和第125位外，其他位点进行一个或多个氨基酸残基的保守替换后得到的具有相同功能的多肽。
6、本专利技术所要求保护的pd-l1抗原表位肽为能够与hk010抗体或其抗原结合片段相结合的多肽。
7、所述hk010抗体的重链可变区中hcdr1、hcdr2和hcdr3的氨基酸序列依次如seq idno.2自n端起第26-32位、第52-56位、第98-107位所示；所述hk010抗体的轻链可变区中lcdr1、lcdr2和lcdr3的氨基酸序列依次如seq id no.3自n端起第24-36位、第52-58位、第91-100位所示。
8、进一步地，所述hk010抗体的重链可变区为seq id no.2自n端起第1-118位；所述hk010抗体的轻链可变区为seq id no.3自n端起第1-110位。
9、在本专利技术的一个案例中，所述重链为igg1型。
10、所述pd-l1抗原表位肽与所述hk010抗体或其抗原结合片段的结合位点包括：seqid no.2的第30位丝氨酸(s30)、第31位丝氨酸(s31)、第32位酪氨酸(y32)、第53位的酪氨酸(y53)、第54位的缬氨酸(v54)、第56位的精氨酸(r56)、第98位的天冬氨酸(d98)、第99位的精氨酸(r99)、第103位的丙氨酸(a103)、第104位的丙氨酸(a104)，以及seq id no.3的第30位酪氨酸(y30)、第31位丝氨酸(s31)、第34位的精氨酸(r34)、第52位的色氨酸(w52)、第55位的苯丙氨酸(f55)及第58位丝氨酸(s58)。
11、进一步地，所述pd-l1抗原表位肽与所述hk010抗体或其抗原结合片段的结合位点还包括：seq id no.2的第33位天冬氨酸(d33)、第58位的酪氨酸(y58)，以及seq id no.3的第51位酪氨酸(y51)。
12、进一步地，所述pd-l1抗原表位肽与所述hk010抗体或其抗原结合片段的结合情况如下：
13、(1)所述pd-l1抗原表位肽依靠seq id no.1的第61位的天冬氨酸(d61)与seq idno.2的第56位的精氨酸(r56hcdr2)及第58位的酪氨酸(y58hcdr2)形成氢键；
14、(2)所述pd-l1抗原表位肽依靠seq id no.1的第66位的谷氨酰胺(q66)与seq idno.3的第31位的丝氨酸(s31lcdr1)及第34位的精氨酸(r34lcdr1)形成氢键；
15、(3)所述pd-l1抗原表位肽依靠seq id no.1的第113位的精氨酸(r113)与seq idno.2的第31位的丝氨酸(s31hcdr1)形成氢键，与seq id no.2的第33位的天冬氨酸(d33hcdr1)形成盐键；
16、(4)所述pd-l1抗原表位肽依靠seq id no.1的第117位的丝氨酸(s117)与seq idno.3的第51位酪氨酸(y51lcdr2)形成氢键；
17、(5)所述pd-l1抗原表位肽依靠seq id no.1的第119位的甘氨酸(g119)与seq idno.3的第58位丝氨酸(s58lcdr2)形成氢键；
18、(6)所述pd-l1抗原表位肽依靠seq id no.1的第122位的天冬氨酸(d122)与seqid no.2的第32位的酪氨酸(y3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.PD-L1抗原表位肽，为如下I或II：
2.PD-L1抗原表位肽，其特征在于：所述PD-L1抗原表位肽为能够与HK010抗体或其抗原结合片段相结合的多肽；
3.根据权利要求2所述的PD-L1抗原表位肽，其特征在于：所述PD-L1抗原表位肽与所述HK010抗体或其抗原结合片段的结合情况如下：
4.一种抗原抗体复合物晶体，由PD-L1免疫球蛋白样V型结构域与HK010抗体的抗原结合片段Fab组成；所述PD-L1免疫球蛋白样V型结构域的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第19-136位或者第19-147位所示；所述HK010抗体的抗原结合片段Fab的重链氨基酸序列如SEQID No.2所示，轻链氨基酸序列如SEQ ID No.3所示；
5.权利要求1-3中任一所述的PD-L1抗原表位肽在如下任一中的应用：
6.以权利要求1-3中任一所述的PD-L1抗原表位肽作为靶标的具有如下功能的产品：
7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于：所述产品为以权利要求1-3中任一所述的PD-L1抗原表位肽作为免疫原制备得到的抗
8.如下任一生物材料：
9.一种制备权利要求4所述抗原抗体复合物晶体的方法，包括如下步骤：
10.根据权利要求9所述方法，其特征在于：步骤(B1)中，所述抗原-抗体复合物蛋白溶液的浓度不低于7.4mg/mL。
...【技术特征摘要】
1.pd-l1抗原表位肽，为如下i或ii：
2.pd-l1抗原表位肽，其特征在于：所述pd-l1抗原表位肽为能够与hk010抗体或其抗原结合片段相结合的多肽；
3.根据权利要求2所述的pd-l1抗原表位肽，其特征在于：所述pd-l1抗原表位肽与所述hk010抗体或其抗原结合片段的结合情况如下：
4.一种抗原抗体复合物晶体，由pd-l1免疫球蛋白样v型结构域与hk010抗体的抗原结合片段fab组成；所述pd-l1免疫球蛋白样v型结构域的氨基酸序列如seq id no.1的第19-136位或者第19-147位所示；所述hk010抗体的抗原结合片段fab的重链氨基酸序列如seqid n...
【专利技术属性】
技术研发人员：程联胜，朱敏，高岩，牛立文，朱中良，刘雯婷，张大艳，周维明，曾小丽，王梦丽，周鹏飞，
申请(专利权)人：安徽安科生物工程集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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