齐墩果酸在改善胆汁酸受体TGR5诱导的细胞凋亡中的应用制造技术

技术编号：41006243 阅读：16 留言：0更新日期：2024-04-18 21:42

本发明专利技术提供了齐墩果酸在改善胆汁酸受体TGR5诱导的细胞凋亡中的应用，属于生物医药技术领域。将齐墩果酸用于“牛磺胆酸‑TGR5过表达”细胞凋亡模型后，能显著改善其活力。将齐墩果酸用于胆汁酸过量腹泻的小鼠后，能缓解脾脏肥大和肠道长度缩短，减低小肠和结肠的损伤，减少杯状细胞的数量，还能降低TGR5、Bax和TNF‑α的表达，上调Bcl2的表达，进而达到防治胆汁酸性腹泻的效果。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药，尤其涉及齐墩果酸在改善胆汁酸受体tgr5诱导的细胞凋亡中的应用。

技术介绍

1、胆汁酸受体tgr5(takeda g protein-coupled receptor 5)是一种七膜跨膜受体，其结构包括一个n-端外胞质区、七个跨膜区、三个胞质环和一个c-端胞质区。tgr5的功能主要包括转导胆汁酸的信号、调节能量代谢以及参与炎症和免疫反应等生理过程。tgr5在人体中的功能多样，主要包括：胆汁酸信号转导：tgr5作为胆汁酸的受体，参与调节胆汁酸的合成、转运和排泄过程，并通过信号传递途径调节胆汁酸对胆固醇代谢、肝脏功能和胆道张力的影响。能量代谢调节：tgr5在胰岛素分泌、葡萄糖代谢和能量平衡等方面起到重要作用。它通过调节胆汁酸在肠道和肝脏的代谢过程，影响胰岛素敏感性和脂肪酸氧化，从而调节血糖水平和体重控制。

2、近年来研究发现，tgr5通过参与炎症和免疫反应过程，对炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、代谢性疾病和肿瘤等疾病具有调节作用。例如，tgr5的缺失会导致巨噬细胞对病原高度敏感，从而增加肠道的炎症性反应。在炎症性肠病的动物中，适当激活tgr5能通过hippo信号通路促进肠道干细胞的增殖，促进肠道恢复。因此，tgr5可以通过调节炎症因子的产生和细胞免疫功能的调控，参与调节免疫系统的反应。

3、在胆结石等疾病的治疗中，往往会使用牛磺熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸等进行治疗。此外，在胆囊切除术的患者也会存在胆汁酸释放紊乱，引起肝功能损伤、胆汁酸性腹泻等问题。</p>

4、胆汁酸受体是胆汁酸调控肠道的主要途径，但目前对于胆汁酸受体tgr5在肠上皮损伤和修复中研究和理解有不足，目前发现，在一般的溃疡性结肠炎和克罗恩病患者体内，存在tgr5表达缺失，肠道内容物中次级胆汁酸含量不足等问题，但这些问题与胆汁酸性腹泻的原理有根本性的差异。

5、在胆汁酸性腹泻中，我国在临床上目前有以下几种治疗方案：奥贝胆酸：奥贝胆酸是一种有效的fxr激动剂，间接抑制cyp7a1的基因表达，从而抑制肝内胆汁酸合成，减少到达结肠的胆汁酸量。国外已有研究评估了奥贝胆酸在胆汁酸腹泻患者中的疗效，发现在原发性胆汁酸腹泻患者以及继发性疾病和回肠切除小于45cm的患者中均存在有益作用。这种疗法似乎有很大的潜力，但存在用药安全性等问题还有待进一步研究。

6、胆汁酸会过量到达结肠是患者的主要病理生理改变，因此考来烯胺是bad患者的一线用药。该类药物是碱性阴离子交换树脂，与肠内胆汁酸结合形成不溶性化合物，阻碍胆汁酸重吸收，从而使胆汁酸排泄量增加，可安全、有效的降低血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。但消胆胺也会引起肝内胆汁酸合成增加，使得胆汁酸过量到达结肠。因此，临床实践中大部分患者治疗后复发可能与该机制相关。

7、因此，虽然临床上有部分药物和治疗方案，相关的药物都存在一定程度的安全性问题。且对于tgr5这一关键的胆汁酸受体在相关疾病中的作用没有给予足够的重视。

技术实现思路

1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供齐墩果酸在改善胆汁酸受体tgr5诱导的细胞凋亡中的应用。

2、本专利技术的另一目的在于提供齐墩果酸在制备防治胆汁酸性腹泻药物中的应用。

3、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供了以下技术方案：

4、齐墩果酸在改善胆汁酸受体tgr5诱导的细胞凋亡中的应用。

5、优选的，所述细胞凋亡的模型构建方法包括：用牛磺胆酸处理构建的tgr5过表达细胞。

6、更优选的，所述tgr5过表达细胞的构建方法包括：构建含有tgr5核苷酸的质粒，进行病毒包装和转染，即得；所述tgr5核苷酸的氮端添加flag标签。

7、更优选的，所述牛磺胆酸的浓度为40μmol/l。

8、优选的，所述齐墩果酸的浓度为25-200μm。

9、本专利技术还提供了齐墩果酸在制备防治胆汁酸性腹泻药物中的应用。

10、优选的，所述齐墩果酸能缓解脾脏肥大和肠道长度缩短。

11、优选的，所述齐墩果酸能缓解小肠和结肠的损伤，以及损伤导致的杯状细胞的数量减少。

12、优选的，所述齐墩果酸能降低tgr5、bax和tnf-α的表达，上调bcl2的表达。

13、优选的，所述药物包括齐墩果酸和药学上可接受的辅料。

14、相对于现有技术，本专利技术具有如下有益效果：

15、本专利技术提供了齐墩果酸在改善胆汁酸受体tgr5诱导的细胞凋亡中的应用。细胞实验结果表明，齐墩果酸能显著改善凋亡细胞模型的细胞活力。动物实验结果表明，齐墩果酸能缓解由于胆汁酸过量腹泻引起的脾脏肥大和肠道长度缩短，解小肠和结肠的损伤，减少杯状细胞的数量，还能降低tgr5、bax和tnf-α的表达，上调bcl2的表达，进而达到防治胆汁酸性腹泻的效果。

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【技术保护点】

1.齐墩果酸在改善胆汁酸受体TGR5诱导的细胞凋亡中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞凋亡的模型构建方法包括：用牛磺胆酸处理构建的TGR5过表达细胞。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述TGR5过表达细胞的构建方法包括：构建含有TGR5核苷酸的质粒，进行病毒包装和转染，即得；所述TGR5核苷酸的氮端添加Flag标签。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述牛磺胆酸的浓度为40μmol/L。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述齐墩果酸的浓度为25-200μM。

6.齐墩果酸在制备防治胆汁酸性腹泻药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述齐墩果酸能缓解脾脏肥大和肠道长度缩短。

8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述齐墩果酸能缓解小肠和结肠的损伤，以及损伤导致的杯状细胞的数量减少。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述齐墩果酸能降低TGR5、Bax和TNF-α的表达，上调Bcl2的表达。

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【技术特征摘要】

1.齐墩果酸在改善胆汁酸受体tgr5诱导的细胞凋亡中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞凋亡的模型构建方法包括：用牛磺胆酸处理构建的tgr5过表达细胞。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述tgr5过表达细胞的构建方法包括：构建含有tgr5核苷酸的质粒，进行病毒包装和转染，即得；所述tgr5核苷酸的氮端添加flag标签。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述牛磺胆酸的浓度为40μmol/l。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述齐墩果酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟振亚，牛凯敏，王汝霞，曾维荣，胡林芳，涂越，刘建平，郭雄昌，
申请(专利权)人：江西省科学院生物资源研究所，
类型：发明
国别省市：

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