【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一系列多肽的制备及其应用，具体涉及式(ii)所示序列的多肽。
技术介绍
1、非酒精性脂肪肝(nafld)的全球发病率高达25％，其中非酒精性脂肪性肝炎(nash)的全球发病率约为3％-8％。部分nash病人将进一步进展为肝硬化及肝癌，是目前终末期肝病和肝移植的主要原因之一。nash发病机制复杂，目前并没有fda批准的药物用于治疗该疾病。多项临床前研究发现，葡萄糖依赖性促胰岛素样肽(gip)/胰高血糖素样肽-1(glp-1)双重激动剂可用于nash治疗。礼来在研药物glp-1/gip双重激动剂tirzepatide临床研究结果显示其可改善nash相关的转氨酶等相关标记物，展现了治疗nash的潜力。
2、glp-1激动剂可以通过多途径协同作用治疗nash。如：glp-1激动剂可降低循环中的肿瘤坏死因子(tnf)-α、白细胞介素il-1β，il-6，cd163及hscrp水平，达到抑制炎症的药效。gip是由小肠的神经内分泌k细胞分泌的多肽，可在glp-1激动剂治疗基础上进一步缓解肝脏脂肪合成，因此glp-1/gip双重激动剂对nash治疗具有协同效应。
技术实现思路
1、本专利技术提供了式(ii)所示序列的多肽，
2、yaibegt ftsdy siaibld kiaqk afvkw liaggpssga ppps0
3、(ii)
4、其具有以下修饰：
5、1)i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖
6、2)式(ii)所示系列的多肽另外的0-2个氨基酸被替换；
7、其中，
8、aib的结构为
9、s0选自
10、x选自其中，“*”表示与x1相连的位置；
11、x1选自单键、-c(＝o)-、-o-c(＝o)-和-n(r1)-c(＝o)-；
12、r1选自h和c1-3烷基；
13、x2选自
14、
15、m选自2、3和4；
16、n选自15、16、17、18和19；
17、p选自1和2。
18、本专利技术提供了式(p)所示序列的多肽，
19、yaibegt ftsdy siaibld kkaqk afvkw liaggpssga ppps0
20、(p)
21、其具有以下修饰：
22、1)17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连；且
23、2)式(p)所示序列的多肽的0-2个氨基酸被替换；
24、其中，
25、aib的结构为
26、s0选自
27、x选自其中，“*”表示与x1相连的位置；
28、x1选自单键、-c(＝o)-、-o-c(＝o)-和-n(r1)-c(＝o)-；
29、r1选自h和c1-3烷基；
30、x2选自
31、
32、m选自2、3和4；
33、n选自15、16、17、18和19；
34、p选自1和2。
35、本专利技术提供了式(ii)所示序列的多肽，
36、yaibegt ftsdy siaibld kiaqk afvkw liaggpssga ppps0
37、(ii)
38、其具有以下修饰：
39、1)i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中i为17，其中j为20(17位的异亮氨酸先替换为赖氨酸，然后其侧链上的氨基再与20位的赖氨酸侧链上的氨基相连)；且
40、2)式(ii)所示系列的多肽另外的0-2个氨基酸被替换；
41、其中，
42、aib的结构为
43、s0选自
44、x选自其中，“*”表示与x1相连的位置；
45、x1选自单键、-c(＝o)-、-o-c(＝o)-和-n(r1)-c(＝o)-；
46、r1选自h和c1-3烷基；
47、x2选自
48、
49、m选自2、3和4；
50、n选自15、16、17、18和19；
51、p选自1和2。
52、在本专利技术的一些方案中，所述多肽中第21、23或24位中0-2个氨基酸被替换，其余变量如本专利技术所定义。
53、在本专利技术的一些方案中，上述的多肽，其具有式(ii-1)、(ii-2)、(ii-3)、(ii-4)、(iii-6)、(iv-7)、(iv-8)、(iv-9)和(iv-10)所示序列，
54、yaibegt ftsdy siaibld kiaqk afvkw liaggpssgappps-nh2
55、(ii-1)
56、yaibegt ftsdy siaibld kiaqk efvkw liaggpssga ppps-nh2
57、(ii-2)
58、yaibegt ftsdy siaibld kiaqk afikw liaggpssga ppps-nh2
59、(ii-3)
60、yaibegt ftsdy siaibld kiaqk afvkw llaggpssga ppps-nh2
61、(ii-4)
62、yaibegt ftsdy siaibld kkaqk afvew liaggpssgappps-nh2
63、(iii-6)
64、yaibegt ftsdy siaibld kkaqk afvqw liaggpssga ppps-nh2
65、(iv-7)
66、yaibegt ftsdy siaibld kkaqk afvaw liaggpssga ppps-nh2
67、(iv-8)
68、yaibegt ftsdy siaibld kkaqk afviw liaggpssga ppps-nh2
69、(iv-9)
70、yaibegt ftsdy siaibld kkaqk efvew liaggpssga ppps-nh2
71、(iv-10)
72、其具有以下修饰：17和20位置的赖氨酸侧链上的氨基或20和24位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连，其中，
73、aib、x、x1和x2如本专利技术所定义。
74、在本专利技术的一些方案中，上述r1选自h，其他变量如本专利技术所定义。
75、在本专利技术的一些方案中，上述x1选自单键、-c(＝o)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(II)所示序列的多肽及其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其多肽序列如式(P)所示，
3.根据权利要求1或2所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的第21、23或24位中0-2个氨基酸被替换。
4.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(III-6)、(IV-7)、(IV-8)、(IV-9)和(IV-10)所示序列，
5.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，R1选自H。
6.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，X1选自单键、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-和-NH-C(＝O)-。
7.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，m选自2。
8.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，n选自15和17。
9.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，p选自2。
10.根据权利要求1所述的多肽
11.根据权利要求10所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，X2选自
12.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成
13.根据权利要求1-4任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中i和i+3位置的赖氨酸侧链上的氨基或j和j+4位置的赖氨酸侧链上的氨基与相连形成
14.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
15.根据权利要求14所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
16.下式所示多肽及其药学上可接受的盐，
17.一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1～16任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1～16任意一项所述的多肽及其药学上可接受的盐或者根据权利要求17所述的药物组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的药物上的应用。
19.根据权利要求1～16任意一项所述的多肽及其药学上可接受的或者根据权利要求17所述的药物组合物在给药频次上为3天1次，4天1次，1周1次或2周1次。
...【技术特征摘要】
1.式(ii)所示序列的多肽及其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其多肽序列如式(p)所示，
3.根据权利要求1或2所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，所述多肽的第21、23或24位中0-2个氨基酸被替换。
4.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其具有式(ii-1)、(ii-2)、(ii-3)、(ii-4)、(iii-6)、(iv-7)、(iv-8)、(iv-9)和(iv-10)所示序列，
5.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，r1选自h。
6.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，x1选自单键、-c(＝o)-、-o-c(＝o)-和-nh-c(＝o)-。
7.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，m选自2。
8.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，n选自15和17。
9.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，p选自2。
10.根据权利要求1所述的多肽及其药学上可接受的盐，其中，x2选自
11.根据权利要求10所...
【专利技术属性】
技术研发人员：江志赶，陈小新，潘志祥，陈明鲁，贺海鹰，黄建洲，胡国平，刘卓伟，黎健，龙超峰，陈曙辉，
申请(专利权)人：广东众生睿创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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