【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及无钯制备具有高立体异构体比率的丙烯酸酯化合物(包括碘丙烯酸酯化合物)的新型方法。
技术介绍
1、本申请涉及用于制备具有式(1)的化合物或其盐的方法，该方法不含贵金属(包括pd、pt、rh、或ru)、优选不含pd：
2、
3、其中：r1、r2和x如下所定义。优选地，该化合物是碘丙烯酸酯化合物，包括(e)-3-(5-(苄硫基)-2-碘苯基)丙烯酸乙酯(化合物1a)。
4、在已知的路线中，化合物(1)是由起始材料化合物(2)制备的。具体地，化合物(1a)(其是化合物(1)，其中r1是乙基；r2是苄基；并且x是i)是由起始材料苯胺丙烯酸酯化合物(2a)(其是化合物2，其中r1是乙基并且r2是苄基)制备的：
5、
6、目前化合物(2a)的制备采用如下的背对背钯(pd)介导的交叉偶联反应：
7、
8、超过50％的商品制造成本(cogm)源自于pd的使用。因此，尽管合成快速，但这种制备化合物(2a)的方法非常昂贵，约8,000美元/kg。
9、此外，使用背对背pd转化会导致稳健性挑战，如需要高pd负载(6mol％和5mol％)，以及下游去除pd的困难。
10、为了降低成本并提高整体的工艺稳健性，需要开发一种改进的新型合成技术来制备化合物(2a)，该化合物将用作制备化合物(1a)或其类似物的关键中间体化合物。
11、本专利技术的诸位专利技术人已经开发了一种新型合成路线，该合成路线消除了所有昂贵贵金属(包括pd)的
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种不含贵金属催化剂、优选不含钯金属催化剂的、改进的、更安全的、具有成本效益并且易于在工厂规模上操作的用于合成丙烯酸酯化合物(包括卤代丙烯酸酯化合物)的方法。
2、在实施例1中，本专利技术提供了一种用于制备具有式(1)的化合物或其盐的方法：
3、
4、其中：
5、x是卤基、cn、cf3、或oh；
6、r1是(c1-c6)烷基；5元、6元、7元、8元、9元、或10元芳基或杂芳基；或3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、或10元环烷基或杂环烷基；
7、其中所述杂芳基或杂环烷基可以具有从1至3个独立地选自o、n或s的杂原子；
8、或者所述环烷基或杂环烷基中的碳原子可以是c＝o基团的一部分；
9、r2选自(c1-c6)烷基或苄基；该方法包括：
10、(a)使具有式(2)的化合物：
11、其中所述r1和r2如以上在化合物(1)中所定义；与酸ha在溶剂-1中并且在亚硝酸盐的存在下接触；
12、(b)任选地在溶剂-2的存在下引入卤化剂(包括氟化剂、氯化剂、溴化剂或碘化剂)、氰化剂、三氟甲基化剂、或羟基化剂，以形成所述化合物(1)；其中溶剂-1和溶剂-2可以是相同或不同的；并且
13、其中所述化合物(2)是在不含钯催化剂的方法中制备的。
14、在实施例1的子实施例中，在(a)中，所述酸ha是hcl、hbr、hi、p-tsoh、或h2so4。优选地，酸ha是hcl。
15、在实施例1的另外的子实施例中，在(a)中，所述溶剂-1是水、thf、甲基thf、ch3cn、或(c1-c6)烷基乙酸酯溶剂、或其混合物。优选地，所述溶剂-1是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
16、在实施例1的另外的子实施例中，在(a)中，所述亚硝酸盐是nano2。
17、在实施例1的另外的子实施例中，在(a)中，所述低温是在-10℃至10℃之间；或在0℃至5℃之间。优选地，在0℃至5℃之间。
18、在实施例1的另外的子实施例中，在(b)中，所述卤化剂是金属卤化物盐；所述氰化剂是cucn；所述三氟甲基化剂是cucf3；并且所述羟基化剂是cu2o/cu(ii)。优选地，在(b)中，使用卤化剂，更优选地，所述卤化剂是ki或cui。
19、在实施例1的另外的子实施例中，在(b)中，所述溶剂-2是水、thf、甲基thf、ch3cn、或(c1-c6)烷基乙酸酯溶剂、或其混合物。优选地，在(b)中，所述溶剂-2是(c1-c6)烷基；更优选地乙酸异丙酯。
20、在实施例2中，本专利技术提供了根据实施例1所述的方法，该方法进一步包括制备所述化合物(2)，包括：
21、(c1)在极性溶剂中在酸式盐ha1的存在下使金属活化；以及使具有式(3)的化合物：
22、其中所述r1和r2如以上在化合物(1)中所定义；
23、与所述活化金属在升高的温度下在极性溶剂中接触，以形成所述化合物(2)或其盐；
24、或可替代地，该方法进一步包括制备所述化合物(2)，包括：
25、(c2)任选地在共溶剂的存在下，使所述具有式(3)的化合物与酶还原剂在水性缓冲液中并且在至少一种催化剂和辅因子的存在下反应，以形成所述具有式(2)的化合物或其盐。
26、在实施例3中，本专利技术提供了根据实施例2所述的方法，该方法进一步包括制备所述化合物(2)，包括：
27、(c1)在极性溶剂中在酸式盐ha1的存在下使金属活化；以及使所述具有式(3)的化合物与所述活化金属在升高的温度下在极性溶剂中接触，以形成所述化合物(2)或其盐。
28、在实施例4中，本专利技术提供了根据实施例2所述的方法，该方法进一步包括制备化合物(2)，包括：
29、(c2)在共溶剂的存在下，使所述具有式(3)的化合物与酶还原剂在水性缓冲液中并且在金属催化剂、共催化剂和辅因子的存在下接触，以形成所述具有式(2)的化合物或其盐。
30、在实施例2或3中任一个的子实施例中，在(c1)中，所述金属选自feo、zno、pdo、pto、ruo、或rho。优选地，所述金属是feo。
31、在实施例2或3中任一个的另外的子实施例中，在(c1)中，所述酸式盐ha1是氯化铵、乙酸或hcl。优选地，所述酸式盐ha1是氯化铵。
32、在实施例2或3中任一个的另外的子实施例中，在(c1)中，所述极性溶剂是水、(c1-c6)烷基醇、或其混合物。优选地，所述极性溶剂是水和乙醇混合物。
33、在实施例2或3中任一个的另外的子实施例中，在(c1)中，所述升高的温度是在50℃至90℃之间；或75℃至80℃。优选地，所述温度是75℃至80℃。
34、在实施例2或4中任一个的另外的子实施例中，在(c2)中，所述共溶剂选自dmso、或水/dmso混合物。优选地，共溶剂是20vol％至30vol％dmso。更优选地，共溶剂是30vol％dms本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备具有式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括制备所述化合物(2)，包括：
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括：
4.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括：
5.根据权利要求2所述的方法，所述方法进一步包括制备所述化合物(3)或其盐，包括：
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法进一步包括制备所述化合物(4)，包括：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酸HA是HCl、HBr、HI、p-TsOH、或H2SO4。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述溶剂-1是水、THF、甲基THF、CH3CN、或(C1-C6)烷基乙酸酯溶剂、或其混合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，在(b)中，所述卤化剂是金属卤化物盐；所述氰化剂是CuCN；所述三氟甲基化剂是CuCF3；并且所述羟基化剂是Cu2O/Cu(II)。
10.根据权利要求1至9中
11.根据权利要求2至3或5至10中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述金属选自Feo、Zno、Pdo、Pto、Ruo、或Rho。
12.根据权利要求2至3或5至11中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述酸式盐HA1是氯化铵、乙酸或HCl。
13.根据权利要求2至3或5至12中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述极性溶剂是水、(C1-C6)烷基醇、或其混合物。
14.根据权利要求2或4至10中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述共溶剂选自DMSO、或水/DMSO混合物。
15.根据权利要求2、4至10或14中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述缓冲液选自磷酸盐、PIPES、TRICINE、BICINE、HEPES、TRIS、TES、CAPS、Kpi、或CHES。
16.根据权利要求2、4至10或14至15中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述酶还原剂是硝基还原酶。
17.根据权利要求2、4至10或14至16中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述催化剂是金属催化剂和共催化剂；其中所述金属催化剂是选自以下的钒催化剂：V205、NH3VO4、酞菁氧化钒(IV)、双(2,4-戊二酮酸)氧化钒(IV)、硫酸氧钒水合物、氧化三乙氧基钒(V)、3％V/C、或2,4-戊二酮酸钒(III)。
18.根据权利要求2、4至10或14至17中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述反应在pH 7或pH 8之间进行。
19.根据权利要求2、4至10或14至18中任一项所述的方法，其中，(c2)的产物是选自以下的盐：选自HCl盐或HBr盐的卤化物盐，或选自甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、或芳基磺酸盐的磺酸盐。
20.根据权利要求5至19中任一项所述的方法，其中，在(d)中，化合物(4)和(5)中每一个的所述X1是氟或氯。
21.根据权利要求5至20中任一项所述的方法，其中，在(d)中，所述碱是碳酸盐或磷酸盐。
22.根据权利要求5至21中任一项所述的方法，其中，在(d)中，所述有机溶剂选自DMF、DMAc、或NMP。
23.根据权利要求5至22中任一项所述的方法，其中，在(d)中，所述反应在低水含量条件下进行，并且不使用过量的硫醇剂。
24.根据权利要求6至23中任一项所述的方法，其中，在(e)中，化合物(4)和(5)中每一个的所述X1是F或Cl。
25.根据权利要求6至24中任一项所述的方法，其中，在(e)中，所述有机溶剂选自DIPEA、CH3CN、TEA、N-甲基吗啉、或其混合物。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，化合物(1)中的X是碘。
27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，化合物(1)和(2)中每一个的X1是氟或氯。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，化合物(1)、(2)、(3)和(4)中每一个的R1是甲氧基或乙氧基。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，化合物(1)、(2)和(3)中每一个的R2是苄基。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法按照以下顺序进行，以形成所述具有式(1)的化合物：...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备具有式(1)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括制备所述化合物(2)，包括：
3.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括：
4.根据权利要求2所述的方法，所述方法包括：
5.根据权利要求2所述的方法，所述方法进一步包括制备所述化合物(3)或其盐，包括：
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法进一步包括制备所述化合物(4)，包括：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述酸ha是hcl、hbr、hi、p-tsoh、或h2so4。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，在(a)中，所述溶剂-1是水、thf、甲基thf、ch3cn、或(c1-c6)烷基乙酸酯溶剂、或其混合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，在(b)中，所述卤化剂是金属卤化物盐；所述氰化剂是cucn；所述三氟甲基化剂是cucf3；并且所述羟基化剂是cu2o/cu(ii)。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，在(b)中，所述溶剂-2是水、thf、甲基thf、ch3cn、或(c1-c6)烷基乙酸酯溶剂、或其混合物。
11.根据权利要求2至3或5至10中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述金属选自feo、zno、pdo、pto、ruo、或rho。
12.根据权利要求2至3或5至11中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述酸式盐ha1是氯化铵、乙酸或hcl。
13.根据权利要求2至3或5至12中任一项所述的方法，其中，在(c1)中，所述极性溶剂是水、(c1-c6)烷基醇、或其混合物。
14.根据权利要求2或4至10中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述共溶剂选自dmso、或水/dmso混合物。
15.根据权利要求2、4至10或14中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述缓冲液选自磷酸盐、pipes、tricine、bicine、hepes、tris、tes、caps、kpi、或ches。
16.根据权利要求2、4至10或14至15中任一项所述的方法，其中，在(c2)中，所述酶还原剂是硝基还原酶。
【专利技术属性】
技术研发人员：A·奥尔蒂斯，J·多尔福勒，K·R·瓦伊达，
申请(专利权)人：安进公司，
类型：发明
国别省市：
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