【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及恩替诺特(entinostat)的各种结晶形式及它们的制备方法。本公开还涉及包含恩替诺特的这些形式中的任何形式的药物组合物以及这些形式在制备药物或治疗疾病中的用途。
技术介绍
1、恩替诺特，n-(2-氨基苯基)-4-[n-(吡啶-3-基)-甲氧基羰基氨基-甲基]-苯甲酰胺，是一种选择性的、口服、每周一次的i类hd ac抑制剂，已经在多种实体瘤中与激素疗法和几种批准的pd-1/pd-l1拮抗剂组合进行研究。恩替诺特具有以下结构：
2、
3、美国专利号7,973,166和re45,499公开了恩替诺特的各种多晶型物，包括形式a、形式b、形式c和无定形形式。wo2017/081278公开了恩替诺特的另外的多晶型物，特别是形式d和形式e，以及制备形式a的方法。wo2017/216761公开了恩替诺特的另外的结晶形式、稳定的无定形形式、恩替诺特的无定形固体分散体，以及它们的制备方法。
4、美国专利申请公开号2020/0270213公开了恩替诺特的各种共晶体或盐，包括恩替诺特的富马酸、琥珀酸、马来酸和己二酸共晶体或盐。将恩替诺特和马来酸化合物描述为具有使用cu-ka辐射测量的2θ值为9.8°±0.2°、15.9°±0.2°、19.7°±0.2°、23.2°±0.2°、14.1°±0.2°、14.8°±0.2°、17.7°±0.2°、18.9°±0.2°、14.5°±0.2°、21.4°±0.2°、23.8°±0.2°和24.8°±0.2°的x射线粉末衍射峰。将恩替诺特和琥珀酸化合物描述为具有使用
5、这些参考文献都没有公开与马来酸形成的具有在18.6°和18.1°±0.2°2θ处的峰的恩替诺特共晶体或盐。此外，这些参考文献都没有公开与琥珀酸形成的具有以下任一峰的恩替诺特共晶体或盐：在18.7°和18.3°±0.2°2θ处的峰；选自21.5°、26.5°、23.9°和21.7°±0.2°2θ中的两个或更多个峰；或选自4.0°、8.0°、15.7°和19.0°±0.2°2θ中的两个或更多个峰。
技术实现思路
1、本专利技术涉及恩替诺特的各种结晶形式，即与马来酸形成的恩替诺特共晶体或盐，称为恩替诺特化合物与马来酸的形式a，以及与琥珀酸形成的恩替诺特共晶体或盐的三种不同多晶型物，即恩替诺特化合物与琥珀酸的形式a、恩替诺特化合物与琥珀酸的形式b和恩替诺特化合物与琥珀酸的形式c。本专利技术进一步涉及用于制备这些形式的方法。本专利技术还涉及包含这些形式中的一种或多种形式的药物组合物以及它们在制备药物或治疗疾病中的用途。
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1.恩替诺特与马来酸的形式A，其特征在于具有通过CuKα辐射所测量的在26.0°、18.6°、18.1°2θ±0.2°2θ处的X射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的恩替诺特与马来酸的形式A，其特征还在于通过差示扫描量热法所测量，吸热事件在约155℃±3℃处起始并且放热事件在约161℃±3℃处起始。
3.一种用于制备根据权利要求1所述的恩替诺特与马来酸的形式A的方法，所述方法包括以下步骤：
4.根据权利要求4所述的方法，其中恩替诺特与马来酸的摩尔比为约1:0.5。
5.一种用于制备根据权利要求1所述的恩替诺特化合物与马来酸的形式A的方法，所述方法包括：
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4天。
8.根据权利要求5所述的方法，其中制备包含恩替诺特和马来酸的所述冻干固体，包括以下附加步骤：(i)将恩替诺特和马来酸的混合物溶解在乙腈和水的溶剂混合物中以形成溶液，其中恩替诺特与马
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶解步骤(i)还包括对恩替诺特和马来酸在所述溶剂混合物中的混合物进行超声处理。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述冷冻干燥步骤(ii)进行约2天。
11.根据权利要求10所述的方法，其中包含恩替诺特和马来酸的所述冻干固体是无定形的。
12.恩替诺特与琥珀酸的形式A，其特征在于具有通过CuKα辐射所测量的在约26.0°、18.7°和18.3°2θ±0.2°2θ处的X射线粉末衍射峰。
13.根据权利要求12所述的恩替诺特与琥珀酸的形式A，其特征还在于通过差示扫描量热法所测量，吸热事件在约136℃±3℃处起始。
14.一种用于制备根据权利要求12所述的恩替诺特与琥珀酸的形式A的方法，所述方法包括以下步骤：
15.根据权利要求14所述的方法，其中恩替诺特与琥珀酸的摩尔比为约1:0.5-0.75。
16.一种用于制备根据权利要求12所述的恩替诺特与琥珀酸的形式A的方法，所述方法包括以下步骤：
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4小时。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4天。
19.恩替诺特与琥珀酸的形式B，其特征在于具有通过CuKα辐射所测量的选自17.7°、20.8°、21.5°、25.4°、26.5°、23.9°和21.7°2θ±0.2°2θ的2个或更多个X射线粉末衍射峰。
20.根据权利要求19所述的恩替诺特化合物与琥珀酸的形式B，其特征还在于通过差示扫描量热法所测量，吸热事件在约134℃±3℃处起始。
21.一种用于制备根据权利要求19所述的恩替诺特化合物与琥珀酸的形式B的方法，所述方法包括：
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4小时。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4天。
24.恩替诺特与琥珀酸的形式C，其特征在于具有通过CuKα辐射所测量的选自约4.0°、8.0°、15.7°、19.0°、19.4°、26.7°和24.1°2θ±0.2°2θ的2个或更多个X射线粉末衍射峰。
25.根据权利要求24所述的恩替诺特与琥珀酸的形式C，其特征在于通过差示扫描量热法所测量，吸热事件在约134℃±3℃处起始。
26.一种用于制备根据权利要求24所述的恩替诺特化合物与琥珀酸的形式C的方法，所述方法包括：
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4小时。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4天。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1所述的恩替诺特与马来酸的形式A、根据权利要求12所述的恩替诺特与琥珀酸的形式A、根据权利要求19所述的恩替诺特与琥珀酸的形式B和根据权利要求26所述的恩替诺特与琥珀酸的形式C中的一种或多种以及药学上可接受的赋形剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.恩替诺特与马来酸的形式a，其特征在于具有通过cukα辐射所测量的在26.0°、18.6°、18.1°2θ±0.2°2θ处的x射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的恩替诺特与马来酸的形式a，其特征还在于通过差示扫描量热法所测量，吸热事件在约155℃±3℃处起始并且放热事件在约161℃±3℃处起始。
3.一种用于制备根据权利要求1所述的恩替诺特与马来酸的形式a的方法，所述方法包括以下步骤：
4.根据权利要求4所述的方法，其中恩替诺特与马来酸的摩尔比为约1:0.5。
5.一种用于制备根据权利要求1所述的恩替诺特化合物与马来酸的形式a的方法，所述方法包括：
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述浆液的所述温度循环在每个温度处进行约4天。
8.根据权利要求5所述的方法，其中制备包含恩替诺特和马来酸的所述冻干固体，包括以下附加步骤：(i)将恩替诺特和马来酸的混合物溶解在乙腈和水的溶剂混合物中以形成溶液，其中恩替诺特与马来酸的摩尔比为约1:0.5；以及(ii)冷冻干燥所述溶液以得到包含恩替诺特和马来酸的所述冻干固体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶解步骤(i)还包括对恩替诺特和马来酸在所述溶剂混合物中的混合物进行超声处理。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述冷冻干燥步骤(ii)进行约2天。
11.根据权利要求10所述的方法，其中包含恩替诺特和马来酸的所述冻干固体是无定形的。
12.恩替诺特与琥珀酸的形式a，其特征在于具有通过cukα辐射所测量的在约26.0°、18.7°和18.3°2θ±0.2°2θ处的x射线粉末衍射峰。
13.根据权利要求12所述的恩替诺特与琥珀酸的形式a，其特征还在于通过差示扫描量热法所测量，吸热事件在约136℃±3℃处起始。
14.一种用于制备根据权利要求12所述的恩替诺特与琥珀酸的形式a的方法，所述方法包括以下步骤：
15.根据权利要求14所述的方法，其中恩替诺特与琥珀酸的摩尔比为约1:0.5-0.75。
【专利技术属性】
技术研发人员：T·博诺，Z·普伦蒂斯，
申请(专利权)人：麦克法伦史密斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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