【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开提供了能够特异性抑制、减少和/或解离lrrc4蛋白家族成员和fam19a5蛋白之间相互作用的多肽(例如分离的多肽)。
技术介绍
1、哺乳动物的神经元不断伸出突起，包括轴突和树突，与其他神经元、肌肉和血管形成突触。同时，神经元使突起收缩，以分解不必要的突触(例如长时间未使用的突触)。这种得到和失去突触的平衡对于健康的中枢神经系统和周围神经系统至关重要。
2、然而，各种因素(例如老化、细胞毒性微环境、急性损伤、基因突变)都会导致突触异常丢失。这种突触丢失的增加与各种神经紊乱有关，包括精神发育迟滞、精神分裂症、自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病、神经性疼痛、脊髓损伤和中风。参见hayashi-takagi《神经科学研究杂志(neurosci res)》114:3-8(2017年1月)；wang等人《神经精神药理学与生物精神病学进展(prog neuropsychopharmacol biol psychiatry)》84(第b部分)：398-415(2018年6月)；jha等人《阿尔茨海默病杂志(alzheimers dis)》57(4):1017-1039(2017年)；mitoma等人《国际分子科学杂志(int j mol sci)》21(14):4936(2020年7月)；brose等人《生物化学学会学报(biochem soc trans)》38(2):443-4(2010年4月)。
3、由于人们并不总是完全了解神经紊乱的根本原因，因此目前
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种分离的多肽，包含如下结构域，或由如下结构域组成，或基本上由如下结构域组成，该结构域富含亮氨酸重复序列4(“lrrc4”)蛋白家族成员，所述蛋白家族成员能够与序列相似家族19成员a5(“fam19a5”)蛋白(“fam19a5结合域”)结合，其中，与相应的全长lrrc4蛋白家族成员(seq id no:4；seq id no:5；或seqid no:6)相比，所述多肽较短。
2、在一些方面，所述fam19a5结合域的长度为约10-约23个氨基酸。在一些方面，所述fam19a5结合结构域的长度为约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22或约23个氨基酸。在一些方面，所述fam19a5结合结构域的长度为约10个氨基酸。
3、在一些方面，所述fam19a5结合结构域能够抑制、减少和/或解离fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间的相互作用。
4、在一些方面，所述fam19a5结合结构域包含具有下式的氨基序列(从n端到c端)：
5、a-(t/s)-b(式i)，其中：
6、(i)a包括x1-(t/s)-(y/f)-f-x5；
7、x1是酪氨酸(y)、苯丙氨酸(f)、缬氨酸(v)、亮氨酸(l)或异亮氨酸(i)；
8、(t/s)是苏氨酸(t)或丝氨酸(s)；
9、(y/f)是酪氨酸(y)或苯丙氨酸(f)；
10、x5是任何氨基酸；
11、(ii)b包括(v/i)-t-v-(e/v)；
12、(v/i)是缬氨酸(v)或异亮氨酸(i)；
13、(e/v)是谷氨酸(e)或缬氨酸(v)。
14、在一些方面，所述fam19a5结合结构域包含具有下式的氨基序列(从n端到c端)：
15、a-(t/s)-b(式i)，其中：
16、(i)a包括(y/w/m)-(t/y)-(y/w)-(f/y/w)–(t/y)；其中：
17、(y/w/m)是酪氨酸(y)、色氨酸(w)或甲硫氨酸(m)；
18、(t/y)是苏氨酸(t)或酪氨酸(y)；
19、(y/w)是酪氨酸(y)或色氨酸(w)；
20、(f/y/w)是苯丙氨酸(f)、酪氨酸(y)或色氨酸(w)；
21、(ii)b包括x7-(t/s/y)-x9-x10；其中：
22、x7是缬氨酸(v)、酪氨酸(y)、苯丙氨酸(f)、亮氨酸(l)、色氨酸(w)或甲硫氨酸(m)；
23、(t/s/y)是苏氨酸(t)、丝氨酸(s)或酪氨酸(y)；
24、x9是缬氨酸(v)、异亮氨酸(i)、酪氨酸(y)、苯丙氨酸(f)、亮氨酸(l)、色氨酸(w)或甲硫氨酸(m)；
25、x10是谷氨酸(e)、天冬氨酸(d)、异亮氨酸(i)、酪氨酸(y)、苯丙氨酸(f)、甲硫氨酸(m)或色氨酸(w)。
26、本专利技术还提供了一种分离的多肽，包含具有下式的氨基序列(从n端到c端)：
27、x1-x2-x3-f-x5-t-x7-t-v-x10(式ii)，其中：
28、x1是y、f、v、l或i；
29、x2是t或s；
30、x3是y或f；
31、x5是任何氨基酸；
32、x7是v或i；和/或
33、x10是e或v，
34、其中，所述多肽能够与fam19a5蛋白结合，从而抑制、减少和/或解离所述fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间的相互作用。
35、本公开进一步提供一种分离的多肽，包含具有下式的氨基酸序列(从n端到c端)：
36、x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10(式iii)，其中：
37、x1是y、f、v、l、i、w或m；
38、x2是t、s或y；
39、x3是y、f或w；
40、x4是f、y或w；
41、x5是任何氨基酸，例如t、s或y；
42、x6是t、s或y；
43、x7是v、i、y、f、l、w或m；
44、x8是t、s或y；
45、x9是v、i、y、f、l、w或m；和/或
46、x10是e、d、v、i、y、f、m或w，
47、其中，所述多肽能够与fam19a5蛋白结合，从而抑制、减少和/或解离所述fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间的相互作用。
48、在一些方面，x1是y、f、v、l或i。在一些方面，x2是t或s。在一些方面，x3是y或f。在一些方面，x4是f。在一些方面，x5是t或s。在一些方面，x6是t。在一些方面，x7是v或i。在一些方面，x8是t。在一些方面，x9是v。在一些方面，x10是e或v。
49、在一些方面，本专利技术所述的多肽包含具有两个氨基酸修饰(例如取代)的seq idno:29(ytyfttv本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的多肽，包含如下结构域，或由如下结构域组成，或基本上由如下结构域组成，该结构域富含亮氨酸重复序列4(“LRRC4”)蛋白家族成员，所述蛋白家族成员能够与序列相似家族19成员A5(“FAM19A5”)蛋白(“FAM19A5结合域”)结合，其中，与相应的全长LRRC4蛋白家族成员(SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:5；或SEQ ID NO:6)相比，所述多肽较短。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述FAM19A5结合域的长度为约10-约23个氨基酸。
3.根据权利要求2所述的多肽，其中，所述FAM19A5结合结构域的长度为约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22或约23个氨基酸。
4.根据权利要求3所述的多肽，其中，所述FAM19A5结合结构域的长度为约10个氨基酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的多肽，其中，所述FAM19A5结合结构域能够抑制、减少和/或解离FAM19A5蛋白与LRRC4蛋白家族成员之间的相互作用。
6.根据权
7.根据权利要求1-5中任一项所述的多肽，其中，所述FAM19A5结合结构域包含一个具有下式的氨基酸序列(从N端到C端)：
8.一种分离的多肽，包含具有下式的氨基序列(从N端到C端)：
9.一种分离的多肽，包含具有下式的氨基酸序列：(从N端到C端)：
10.根据权利要求9所述的多肽，其中，X1为Y、F、V、L或I。
11.根据权利要求9或10所述的多肽，其中，X2是T或S。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的多肽，其中，X3是Y或F。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的多肽，其中，X4是F。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的多肽，其中，X5是T或S。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的多肽，其中，X6是T。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的多肽，其中，X7是V或I。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的多肽，其中，X8是T。
18.根据权利要求9-17中任一项所述的多肽，其中，X9是V。
19.根据权利要求9-18中任一项所述的多肽，其中，X10是E或V。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO:29(YTYFTTVTVE)中所述的氨基酸序列。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由SEQ ID NO:29(YTYFTTVTVE)中所述的氨基酸序列组成。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO:20(NYSFFTTVTVETTEISPEDTTRK)中所述的氨基酸序列。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由SEQ ID NO:20(NYSFFTTVTVETTEISPEDTTRK)中所述的氨基酸序列组成。
24.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO:30(YSFFTTVTVE)中所述的氨基酸序列。
25.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由SEQ ID NO:30(YSFFTTVTVE)中所述的氨基酸序列组成。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO:21(NFSYFSTVTVETMEPSQDERTTR)中所述的氨基酸序列。
27.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由SEQ ID NO:21(NFSYFSTVTVETMEPSQDERTTR)中所述的氨基酸序列组成。
28.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO:31(FSYFSTVTVE)中所述的氨基酸序列。
29.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由SEQ ID NO:31(FSYFSTVTVE)中所述的氨基酸序列组成。
30.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO:18(GYTYFTTVTVETLETQPGEE)中所述的氨基酸序列。
31.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由SEQ ID NO:18(GYTYFTTVTVETLETQPGEE)中所述的氨基酸序列组成。
32.根据权利要求30或31所述的多肽，其中，氨基酸残基T12和L13...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种分离的多肽，包含如下结构域，或由如下结构域组成，或基本上由如下结构域组成，该结构域富含亮氨酸重复序列4(“lrrc4”)蛋白家族成员，所述蛋白家族成员能够与序列相似家族19成员a5(“fam19a5”)蛋白(“fam19a5结合域”)结合，其中，与相应的全长lrrc4蛋白家族成员(seq id no:4；seq id no:5；或seq id no:6)相比，所述多肽较短。
2.根据权利要求1所述的多肽，其中，所述fam19a5结合域的长度为约10-约23个氨基酸。
3.根据权利要求2所述的多肽，其中，所述fam19a5结合结构域的长度为约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22或约23个氨基酸。
4.根据权利要求3所述的多肽，其中，所述fam19a5结合结构域的长度为约10个氨基酸。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的多肽，其中，所述fam19a5结合结构域能够抑制、减少和/或解离fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间的相互作用。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的多肽，其中，所述fam19a5结合结构域包含一个具有下式的氨基酸序列(从n端到c端)：
7.根据权利要求1-5中任一项所述的多肽，其中，所述fam19a5结合结构域包含一个具有下式的氨基酸序列(从n端到c端)：
8.一种分离的多肽，包含具有下式的氨基序列(从n端到c端)：
9.一种分离的多肽，包含具有下式的氨基酸序列：(从n端到c端)：
10.根据权利要求9所述的多肽，其中，x1为y、f、v、l或i。
11.根据权利要求9或10所述的多肽，其中，x2是t或s。
12.根据权利要求9-11中任一项所述的多肽，其中，x3是y或f。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的多肽，其中，x4是f。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的多肽，其中，x5是t或s。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的多肽，其中，x6是t。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的多肽，其中，x7是v或i。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的多肽，其中，x8是t。
18.根据权利要求9-17中任一项所述的多肽，其中，x9是v。
19.根据权利要求9-18中任一项所述的多肽，其中，x10是e或v。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:29(ytyfttvtve)中所述的氨基酸序列。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:29(ytyfttvtve)中所述的氨基酸序列组成。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:20(nysffttvtvetteispedttrk)中所述的氨基酸序列。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:20(nysffttvtvetteispedttrk)中所述的氨基酸序列组成。
24.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:30(ysffttvtve)中所述的氨基酸序列。
25.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:30(ysffttvtve)中所述的氨基酸序列组成。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:21(nfsyfstvtvetmepsqderttr)中所述的氨基酸序列。
27.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:21(nfsyfstvtvetmepsqderttr)中所述的氨基酸序列组成。
28.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:31(fsyfstvtve)中所述的氨基酸序列。
29.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:31(fsyfstvtve)中所述的氨基酸序列组成。
30.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:18(gytyfttvtvetletqpgee)中所述的氨基酸序列。
31.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:18(gytyfttvtvetletqpgee)中所述的氨基酸序列组成。
32.根据权利要求30或31所述的多肽，其中，氨基酸残基t12和l13相对于seq id no:18的相应残基进行修饰(例如取代)。
33.根据权利要求32所述的多肽，包含seq id no:123-142中任一项所述的氨基酸序列。
34.根据权利要求32所述的多肽，由seq id no:123-142中任一项所述的氨基酸序列组成。
35.根据权利要求30-34中任一项所述的多肽，其中，一个或多个氨基酸残基以d-氨基酸形式存在。
36.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:17(gytyfttvtvetletq)中所述的氨基酸序列。
37.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:17(gytyfttvtvetletq)中所述的氨基酸序列组成。
38.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:19(gytyfttvtvetletqpgekeppgpttd)中所述的氨基酸序列。
39.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:19(gytyfttvtvetletqpgekeppgpttd)中所述的氨基酸序列组成。
40.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，包含seq id no:143(gytyfttvtvetletqpgeea)中所述的氨基酸序列。
41.根据权利要求1-19中任一项所述的多肽，由seq id no:143(gytyfttvtvetletqpgeea)中所述的氨基酸序列组成。
42.根据权利要求40或41所述的多肽，其中，氨基酸残基t12和l13相对于seq id no:143的相应残基进行修饰(例如取代)。
43.根据权利要求42所述的多肽，包含seq id no:123-149中任一项所述的氨基酸序列。
44.根据权利要求42所述的多肽，由seq id no:123-149中任一项所述的氨基酸序列组成。
45.根据权利要求8-44中任一项所述的多肽，其中，第x2位氨基酸为磷酸化或o-糖基化氨基酸。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的多肽，所述多肽与一个部分偶联。
47.根据权利要求46所述的多肽，其中，所述部分能够增加多肽的以下一种或多种性质：(1)与fam19a5蛋白的结合亲和力，(2)溶解性，(3)对蛋白酶和/或肽酶降解的抗性，(4)体内给药的适宜性，(5)抑制fam19a5-lrrc4蛋白家族成员相互作用的能力，或(6)(1)-(5)的任何组合。
48.根据权利要求46或47所述的多肽，其中，所述部分包含lrrc4蛋白家族成员的近膜序列。
49.根据权利要求48所述的多肽，其中，所述近膜包含seq id no:151(ldevmkttk)或seq id no:152(idevmkttk)中所述的序列。
50.根据权利要求48所述的多肽，其中，所述近膜由seq id no:151(ldevmkttk)或seqid no:152(idevmkttk)中所述的序列组成。
51.一种分离的多肽，包含与seq id no:29中所述的氨基酸序列具有至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％序列同一性的氨基酸序列，其中，所述氨基酸序列能够与fam19a5蛋白结合，从而抑制、减少和/或解离所述fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间的相互作用。
52.一种分离的多肽，包含与seq id no:5、seq id no:4或seq id no:6中所述的氨基酸序列至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同的氨基酸序列，并包含相对于seq idno:5、seq id no:4或seq id no:6中分别所述的氨基酸序列的至少一个氨基酸修饰，其中，所述多肽能够与fam19a5蛋白结合，从而抑制、减少和/或解离所述fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间的相互作用。
53.根据权利要求52所述的多肽，其中，所述至少一个氨基酸修饰增加了所述多肽与fam19a5蛋白的结合。
54.根据权利要求52或53所述的多肽，其中，所述至少一个氨基酸修饰增加了所述多肽的稳定性。
55.根据权利要求53或54所述的多肽，其中，所述结合和/或稳定性的增加提高了所述多肽抑制、减少和/或解离所述fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间相互作用的能力。
56.根据权利要求55所述的多肽，其中，与不具备所述至少一个氨基酸修饰的相应的多肽相比，所述多肽抑制、减少和/或解离fam19a5蛋白与lrrc4蛋白家族成员之间相互作用的能力增加了至少约0.5倍、至少约1倍、至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍或至少约50倍。
57.根据权利要求50-56中任一项所述的多肽，其中，seq id no:5第453位的氨基酸残基为t或修饰为s或y。
58.根据权利要求50-57中任一项所述的多肽，其中，seq id no:5第454位为t或修饰为s或y。
59.根据权利要求50-58中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：成在英，郭镐润，吴榯泽，李玟赫，郑龙雨，河昵，赵殷浩，李受炫，李相明，李睿林，赵恩妃，李在根，金瀚别，权纯玖，
申请(专利权)人：纽洛可科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
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