【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺合成方法，具体地说是一种以依替米星合成1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的方法。
技术介绍
1、依替米星(etimicin,etm,爱大霉素，悉能，89-07)是我国科技人员研究开发的具有自主知识产权的一类新药，是庆大霉素c1a的乙基化半合成氨基糖苷类抗生素，对呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等有很好的疗效。该药不良反应低，抗交叉耐药性好，且耳毒性远小于同类其他产品,是一种安全有效的抗感染新药。药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，药物相关物质研究是药品质量控制的重要内容。
2、前期研究运用色谱及波谱的方法对原料依替米星有关物质进行分离及结构鉴定，分离鉴定11个氨基糖苷类有关物质，其中化合物1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺为新化合物。
3、其化学结构如下：
4、
5、有关1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的1h,13c nmr数据见tab.1。核磁共振波谱解析
6、tab 1.1,3-n,n-二乙基-加洛糖的1h-nmr、13c nmr数据
7、
8、
9、目前并没有1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺相关合成工艺的报道，本专利技术作为唯一1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的合成工艺，其合成路线简单，操作便利，用时短，成本低，对环境污染小，通过本专利技术的方法制备得到的1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺具有纯度高和收率高等特点，对于提高药品质量，提
10、国内外均没有1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的标准品出售也无相关的文献报道。1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺在依替米星原料药中含量较低，难以通过分离方法得到足量的1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺，因此，拟采用化学合成方法，通过简单高效的方法进行1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的批量合成，以用于依替米星的药物分析。
11、为此，本专利技术提供一种硫酸依替米星原料药及其制剂的杂质控制方法，特别是提供一种1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的含量测定方法，为达到此目标，本专利技术进一步提供作为杂质对照品的1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺纯品的制备方法。本专利技术对于提高药品质量，提高临床用药的安全性具有重大的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺化合物，其制备方法，以及1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺在检测依替米星过程中作为杂质对照品的应用。
2、1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺，其化学结构如下：
3、
4、本专利技术所述的1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的制备方法，其合成路线如下：
5、
6、本专利技术所述的制备方法，包括以下步骤：
7、1)称取硫酸依替米星，加入反应瓶中，加入h2o溶解，加入二茂铁，滴加过氧化氢，加热回流，反应后，加入甲醇淬灭反应，抽滤除去不溶的二茂铁。
8、2)滤液完全旋干后，加入适量甲醇并用稀盐酸调节ph至2-3溶解，溶液呈红棕色，抽滤除去沉淀，滤液旋干后得棕色油状物。
9、3)采用硅胶柱色谱纯化1-n-乙基加洛糖胺。
10、4)称取1-n-乙基加洛糖胺，加入反应瓶中，加入甲醇溶解，低温条件下滴加乙酸后，滴加乙醛溶液，加入nabh4，常温反应。
11、5)反应结束后，滴加盐酸溶液淬灭反应。旋干反应液，加适量甲醇溶解，抽滤除去不溶的盐，滤液旋干得淡黄色固体。
12、6)采用硅胶柱色谱纯化1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺。
13、其中，步骤(1)中的硫酸依替米星与二茂铁的摩尔比4:1～8:1。
14、优选的，步骤(1)中的硫酸依替米星与二茂铁的摩尔比6:1。
15、其中，步骤(1)中的硫酸依替米星与过氧化氢的摩尔比4:1～8:1。
16、优选的，步骤(1)中的硫酸依替米星与过氧化氢的摩尔比6:1。
17、其中，步骤(1)中温度在-25～60℃回流2～9h。
18、优选的，步骤(1)中温度在40℃回流5h。
19、其中，步骤(1)中的硫酸依替米星与甲醇的摩尔比1:50～1:100。
20、优选的，步骤(1)中的硫酸依替米星与甲醇的摩尔比1:71。
21、其中，步骤(2)中的ph范围1-6。
22、优选的，步骤(2)中的ph范围2-3。
23、其中，步骤(3)中洗脱剂比例二氯甲烷-甲醇-氨水(25％)为1:1:1-4:1:1。
24、优选的，步骤(3)中洗脱剂比例二氯甲烷-甲醇-氨水(25％)为2.5:1:1。其中，步骤(4)中的1-n-乙基加洛糖胺与乙醛的摩尔比1:1～1:4。
25、优选的，步骤(4)中的1-n-乙基加洛糖胺与乙醛的摩尔比1:3。
26、其中，步骤(4)中的1-n-乙基加洛糖胺与乙酸的摩尔比1:4～1:7。
27、优选的，步骤(4)中的1-n-乙基加洛糖胺与乙酸的摩尔比1:6。
28、其中，步骤(4)中加热温度在0～25℃，回流1～5h。
29、优选的，步骤(4)中加热温度在5℃，回流1h。
30、其中，步骤(4)中的1-n-乙基加洛糖胺与硼氢化钠的摩尔比1:1～1:4。
31、优选的，步骤(4)中的1-n-乙基加洛糖胺与硼氢化钠的摩尔比1:3。
32、其中，步骤(4)中加热温度在0～40℃，回流1～5h。
33、优选的，步骤(4)中加热温度在25℃，回流1h。
34、其中，步骤(6)中洗脱剂比例三氯甲烷-甲醇-氨水(25％)为3:1:1-6:1:1。
35、优选的，步骤(6)中洗脱剂比例三氯甲烷-甲醇-氨水(25％)为5:1:1。
36、进一步优选的，本专利技术的制备方法，包括以下步骤：
37、a、称取硫酸依替米星2g，加入100ml反应瓶中，加入39.4ml h2o溶解，加入二茂铁0.108g，滴加0.6ml 30％过氧化氢，40℃加热回流，反应5h后，
38、加入10ml甲醇淬灭反应，抽滤除去不溶的二茂铁。
39、b、滤液完全旋干后，加入适量甲醇并用1m稀盐酸调ph至2-3溶解，溶液呈红棕色，抽滤除去沉淀，滤液旋干后得棕色油状物。
40、c、采用硅胶柱色谱纯化1-n-乙基加洛糖胺。流动相体系：二氯甲烷-甲醇-氨水(25％)2.5:1:1分离纯化1-n-乙基加洛糖胺，取下层。
41、d、称取1-n-乙基加洛糖胺30mg，加入50ml反应瓶中，加入10ml甲醇溶解，5℃条件下滴加30μl乙酸后，滴加51μl乙醛溶液，反应1h。加入9.6mg nabh4，室温条件下反应1h。
42、e、反应结束后，滴加0.5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.1,3-N,N-二乙基-加洛糖胺，其化学结构如下：
2.一种权利要求1所述的1,3-N,N-二乙基-加洛糖胺的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
7.1,3-N,N-二乙基-加洛糖胺在检测依替米星过程中作为杂质对照品的应用。
8.一种1,3-N,N-二乙基-加洛糖胺的检测方法，其特征在于，步骤如下：
9.一种依替米星及其杂质1,3-N,N-二乙基-加洛糖胺的检测方法，其特征在于，步骤如下：
【技术特征摘要】
1.1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺，其化学结构如下：
2.一种权利要求1所述的1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晓霞，毛菊红，李培鹏，
申请(专利权)人：无锡济煜山禾药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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