【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及生物活性剂-聚[寡聚(乙二醇)醚甲基丙烯酸酯](poegma)偶联物。
技术介绍
1、生物活性分子例如蛋白质和药物的聚乙二醇化已在生物技术中获得广泛应用。然而，这种广泛的使用可以导致有害的免疫系统后果。例如，未修饰的尿酸酶作为药物受到限制，因为它的尺寸小，免疫原性高，并且在生理ph下溶解性低。尽管聚乙二醇化尿酸酶可以缓解这些问题中的一些问题，但它在治疗诸如慢性难治性痛风的疾病中的长期使用仍受到限制。例如，在临床试验中，培戈洛酶(pegloticase)(每个尿酸酶四聚体平均具有～32个聚乙二醇(peg)链)在施用第一剂治疗后，在91％的患者中诱导显著的peg特异性免疫应答，在患者中产生高滴度的抗药物抗体(ada)，其加速所述药物的清除，并导致治疗响应率仅为20-49％。此外，～50％的具有高滴度的peg抗体的患者在施用后续剂量后，由于补体系统被所述诱导的peg抗体激活而经历输液反应，其中26％为严重过敏反应，6.5％被表征为危及生命的过敏反应。此外，培戈洛酶导致严重的输液反应，具有高的peg特异性的预先存在的igg滴度。这些临床问题合在一起导致所述药物退出欧洲市场，并限制了它在其他地方的使用。
技术实现思路
1、一方面，提供了偶联物，其包括：生物活性剂；和偶联到所述生物活性剂的多个poegma分子，每个poegma分子具有聚(甲基丙烯酸甲酯)骨架和共价附连到所述骨架的多个侧链，每个侧链包括2至9个串联重复的乙二醇(eg)单体，其中所述偶联物包括每个生物活性剂约5至约130
2、另一方面，提供了降低聚合物-生物活性剂偶联物的免疫原性的方法，所述方法包括：将约5至约130个poegma分子偶联到生物活性剂以提供偶联物，每个poegma分子具有聚(甲基丙烯酸甲酯)骨架和共价附连到所述骨架的多个侧链，每个侧链包括2至9个串联重复的eg单体，其中所述偶联物相对于包括每个生物活性剂约5至约130个peg分子的peg-生物活性剂偶联物具有降低的免疫应答。
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1.一种偶联物，其包含：
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物相对于具有每个生物活性剂约5至约130个PEG分子的聚乙二醇(PEG)-生物活性剂偶联物具有降低的免疫应答。
3.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物不诱导抗POEGMA抗体应答。
4.根据权利要求1所述的偶联物，其中每个POEGMA分子独立地具有约1,000Da至约100,000Da的重均分子量。
5.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物包含每个生物活性剂约25至约30个POEGMA分子。
6.根据权利要求1所述的偶联物，其中每个侧链包含2至4个串联重复的EG单体。
7.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述生物活性剂包括尿酸酶。
8.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述生物活性剂被偶联到每个POEGMA分子的骨架。
9.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述生物活性剂通过氨基甲酸酯键单独偶联到每个POEGMA分子。
10.根据权利要求1所述的偶联物，其中每个侧链具有第一末端和第二末端，其中所
11.一种降低聚合物-生物活性剂偶联物的免疫原性的方法，所述方法包括：
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述偶联物不诱导抗POEGMA抗体应答。
13.根据权利要求11所述的方法，其中每个POEGMA分子在与所述生物活性剂偶联之前用羟基、羧基、碳酸酯基、胺基、酯基、叠氮化物基团、炔烃基团或其组合官能化。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物活性剂被偶联到每个POEGMA分子的骨架。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述生物活性剂通过氨基甲酸酯键单独地偶联到每个POEGMA分子。
16.根据权利要求11所述的方法，其中每个POEGMA分子以非位点特异性方式单独地偶联到所述生物活性剂。
17.根据权利要求11所述的方法，其中每个POEGMA分子独立地具有约1,000Da至约100,000Da的重均分子量。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述偶联物包含每个生物活性剂约25至约30个POEGMA分子。
19.根据权利要求11所述的方法，其中每个侧链包含2至4个串联重复的EG单体。
20.根据权利要求11所述的方法，其中每个侧链具有第一末端和第二末端，其中所述第一末端被共价附连到所述骨架，并且所述第二末端包含烷基、酯、胺、酰胺或羧基基团。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种偶联物，其包含：
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物相对于具有每个生物活性剂约5至约130个peg分子的聚乙二醇(peg)-生物活性剂偶联物具有降低的免疫应答。
3.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物不诱导抗poegma抗体应答。
4.根据权利要求1所述的偶联物，其中每个poegma分子独立地具有约1,000da至约100,000da的重均分子量。
5.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述偶联物包含每个生物活性剂约25至约30个poegma分子。
6.根据权利要求1所述的偶联物，其中每个侧链包含2至4个串联重复的eg单体。
7.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述生物活性剂包括尿酸酶。
8.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述生物活性剂被偶联到每个poegma分子的骨架。
9.根据权利要求1所述的偶联物，其中所述生物活性剂通过氨基甲酸酯键单独偶联到每个poegma分子。
10.根据权利要求1所述的偶联物，其中每个侧链具有第一末端和第二末端，其中所述第一末端被共价附连到所述骨架，并且所述第二末端包含烷基、酯、胺、酰胺或羧基基团。
11.一种降低聚合物-生物活性剂偶联物的免疫原...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿舒托什·奇尔科提，伊姆兰·奥泽尔，安格斯·哈科纳尔，
申请(专利权)人：杜克大学，
类型：发明
国别省市：
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