联合疗法制造技术

技术编号：40977716 阅读：17 留言：0更新日期：2024-04-18 21:25

本文提供了使用联合疗法来治疗疾病如癌症的方法。在某些实施方案中，所述方法包括向患者施用有效量的磷酸肌醇‑3‑激酶(PI3K)抑制剂和有效量的PD‑1或PD‑L1抑制剂。

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【技术实现步骤摘要】

技术介绍

1、磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)在正常组织生理学中发挥多种作用(foukas&shepherd,biochem.soc.trans.2004,32,330；shepherd,acta physiol.scand.2005,183,3)，其中p110α在癌症生长中具有特定作用，p110β在整联蛋白αпβ3介导的血栓形成中具有特定作用(jackson等人,nat.med.2005,11,507)，而p110γ在炎症、类风湿性关节炎和其它慢性炎症状态中具有特定作用(barber等人,nat.med.2005,11,933；camps等人,nat.med.2005,11,936；rommel等人,nat.rev.2007,7,191；和ito等人,j.pharm.exp.therap.2007,321,1)。pi3k的抑制剂在包括癌症在内的各种增生性疾病的治疗中具有治疗潜力。

技术实现思路

1、本文公开了一种治疗或预防疾病的方法，其包括向患者施用：

2、(i)有效量的式(i)化合物：

3、

4、或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或更多种非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：

5、x、y和z各自独立地为n或crx，条件是x、y和z中的至少两个是氮原子；其中rx为氢或c1-6烷基；

6、r1和r2各自独立地为(a)氢、氰基、卤代或硝基；(b)c1-6烷基、c

7、r3和r4各自独立地为氢或c1-6烷基；或者r3和r4连接在一起形成键、c1-6亚烷基、c1-6亚杂烷基、c2-6亚烯基或c2-6亚杂烯基；

8、r5a为(a)氢或卤代；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(＝nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(＝nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；

9、r5b为(a)卤代；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(＝nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(＝nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；

10、r5c为–(cr5fr5g)n–(c6-14芳基)或–(cr5fr5g)n–杂芳基；

11、r5d和r5e各自独立地为(a)氢或卤代；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(＝nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(＝nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c；

12、r5f和r5g各自独立地为(a)氢或卤代；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(＝nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–os(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(＝nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用：

2.根据权利要求1所述的方法，其中R5b为(a)卤代；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基或杂芳基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(＝NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–S(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(＝NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c。

3.根据权利要求1所述的方法，其中R5a和R5b各自独立地为(a)

4.根据权利要求3所述的方法，其中R5a和R5b各自为任选地被一个、两个或三个卤代基团取代的甲基。

5.根据权利要求1所述的方法，其中n为1。

6.根据权利要求1所述的方法，其中R5f和R5g各自为氢。

7.根据权利要求1所述的方法，其中n为0。

8.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)化合物为式(XI)化合物：

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD-1或PD-L1抑制剂是pidilizumab、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、avelumab、BMS-936559、BGB-A317、PDRO001、REGN2810或durvalumab，或其变体或生物类似物，或其组合。

10.一种用于受试者的多周期化疗的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用至少两个化疗周期，其中在每个化疗周期中，向所述受试者施用PI3K抑制剂和PD-1或PD-L1抑制剂。

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【技术特征摘要】

1.一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用：

2.根据权利要求1所述的方法，其中r5b为(a)卤代；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基或杂芳基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(＝nr1a)nr1br1c、–os(o)r1a、–os(o)2r1a、–os(o)nr1br1c、–s(o)2nr1br1c、–nr1br1c、–nr1ac(o)r1d、–nr1ac(o)or1d、–nr1ac(o)nr1br1c、–nr1ac(＝nr1d)nr1br1c、–nr1as(o)r1d、–nr1as(o)2r1d、–nr1as(o)nr1br1c、–nr1as(o)2nr1br1c、–sr1a、–s(o)r1a、–s(o)2r1a、–s(o)nr1br1c或–s(o)2nr1br1c。

3.根据权利要求1所述的方法，其中r5a和r5b各自独立地为(a)卤代；(b)c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–c(o)r1a、–c(o)or1a、–c(o)nr1br1c、–c(nr1a)nr1br1c、–or1a、–oc(o)r1a、–oc(o)or1a、–oc(o)nr1br1c、–oc(＝nr1a)nr1b...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·P·戈尔德，
申请(专利权)人：梅制药公司，
类型：发明
国别省市：

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