本发明专利技术提供了一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，涉及医药中间体合成术领域。本发明专利技术将4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺、4‑氨基‑3‑氯苯酚盐酸盐、碱性试剂和有机溶剂混合，进行缩合反应，得到甲磺酸仑伐替尼中间体。本发明专利技术提供的甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，甲磺酸仑伐替尼中间体的收率在99％以上，产物收率高，甲磺酸仑伐替尼中间体的含水率可以控制在4.5～5.5％。经多批次公斤级验证，产品水分稳定，工艺重复稳定，可控性高，使后续反应得到更好的控制。本发明专利技术提供的制备方法能够选择性氧化选择性高，重现性高，控制性强，稳定性高，为甲磺酸仑伐替尼的制备提供了更好的质量保证。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体合成术领域，具体涉及一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法。
技术介绍
1、甲磺酸仑伐替尼(lenvatinib)是由日本eisai公司开发，已在美国，欧盟，日本和中国等国家上市，用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌(rr-dtc)等疾病。
2、化合物4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺是合成甲磺酸仑伐替尼重要中间体。
3、
4、中国专利cn106660964a公开了高纯度喹啉衍生物及其生产方法，制备路线如下：
5、
6、然而，上述合成方法对甲磺酸仑伐替尼中间体的收率为93％，收率较低。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法。本专利技术提供的制备方法产物的收率高。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：
4、将4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺、4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、碱性试剂和有机溶剂混合，进行第一缩合反应，得到具有式i所示结构的甲磺酸仑伐替尼中间体；
5、
6、优选的，所述4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比为1：1.1～1.3。
7、优选的，所述4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱性试剂的摩尔比为1：1.65～1.85。
>8、优选的，所述碱性试剂包括碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐。9、优选的，所述碱性试剂以碱性试剂水溶液形式使用，所述碱性试剂水溶液的浓度为20～25mol/l。
10、优选的，所述有机溶剂包括亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或几种。
11、优选的，所述第一缩合反应的温度为70～90℃，时间为0.5～3h。
12、优选的，所述第一缩合反应后还包括后处理，所述后处理包括：在所述第一缩合反应得到的缩合反应液中加入结晶溶剂进行重结晶，第一固液分离，将所得固体产物水洗后与打浆溶剂混合，进行打浆，第二固液分离，将所得固体产物水洗后干燥，得到甲磺酸仑伐替尼中间体。
13、优选的，所述结晶溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃和乙醇中的一种或几种；所述结晶溶剂中有机溶剂和水的体积比为1：1～3；
14、所述打浆溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂包括、四氢呋喃和乙醇中的一种或几种；所述打浆溶剂中有机溶剂和水的体积比为1：1～3。
15、优选的，所述制备方法还包括：
16、将所述具有式i所示结构的甲磺酸仑伐替尼中间体、含杂原子有机溶剂、有机碱和氯甲酸苯酯混合，进行第二缩合反应，得到具有式ii所示结构的甲磺酸仑伐替尼中间体；
17、
18、优选的，所述具有式i所示结构的甲磺酸仑伐替尼中间体与氯甲酸苯酯的质量比为1：0.6～1.1；
19、所述含杂原子有机溶剂包括二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜；
20、所述有机碱包括吡啶和/或三乙胺；
21、所述第二缩合反应的温度为-20～-15℃，时间为1～3h。
22、本专利技术提供了一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，包括以下步骤：将4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺、4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、碱性试剂和有机溶剂混合，进行缩合反应，得到具有式i所示结构的甲磺酸仑伐替尼中间体。本专利技术提供的甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，甲磺酸仑伐替尼中间体的收率在99％以上，产物收率高，甲磺酸仑伐替尼中间体的含水率可以控制在4.5～5.5％，。经多批次公斤级验证，产品水分稳定，便于对后续反应体系进行更有效的控制，确保反应的高选择性、高稳定性、强可控性、可重现性，适宜大规模化生产。本专利技术提供的制备方法能够选择性氧化选择性高，重现性高，控制性强，稳定性高，为甲磺酸仑伐替尼的制备提供了更好的质量保证。
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【技术保护点】
1.一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比为1：1.1～1.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱性试剂的摩尔比为1：1.65～1.85。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求1、2、3或5所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合反应的温度为70～90℃，时间为0.5～3h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合反应后还包括后处理，所述后处理包括：在所述第一缩合反应得到的缩合反应液中加入结晶溶剂进行重结晶，第一固液分离，将所得固体产物水洗后与打浆溶剂混合，进行打浆，第二固液分离，将所得固体产物水洗后干燥，得到甲磺酸仑伐替尼中间体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂包括有机溶剂和水，所述有机溶剂包括丙酮、四氢呋喃和乙醇中的一种或几种；所述结晶溶剂中有机溶剂和水的体积比为1：1～3；
9.根据权利要求1、2、3、5、7或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述具有式I所示结构的甲磺酸仑伐替尼中间体与氯甲酸苯酯的质量比为1：0.6～1.1；
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【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的摩尔比为1：1.1～1.3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱性试剂的摩尔比为1：1.65～1.85。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和吡咯烷酮类溶剂中的一种或几种。
6.根据权利要求1、2、3或5所述的制备方法，其特征在于，所述第一缩合反应的温度为70～90℃，时间为0.5～3h...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘蕊，宋倩，刘爱菊，张贵芹，陈云霞，黄梦瑶，
申请(专利权)人：山东鲁抗医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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