【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物，尤其涉及嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、癌症是严重危害人民生命健康的重大疾病之一。靶向治疗、免疫调控等是近年来抗肿瘤药物研发的热点。与传统治疗方法相比，小分子靶向药物具有治疗效果较好、副作用小、使用方便的特点，是肿瘤患者的重要选项。在癌症的发生和发展过程中，c-met(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，间质表皮转化因子)基因变异是部分肺癌、肝癌病人发病的分子机制之一。很多癌症病人存在c-met的过表达，例如，在肺癌、胃癌中病人中40％-60％患者存在这种现象。因此，c-met抑制是近年来靶向抗癌新药研发的重要靶点之一。
2、中国专利技术专利申请(申请号cn111747930a)公开了结构如式i所示的含一个氘原子的嘧啶衍生物(记名为1d228)专利申请。该化合物具有良好的体外抑制人高转移性肝癌细胞mhcc-97h的活性和体内肿瘤作用，属于高效的c-met抑制剂。
3、
4、由于1d228难溶于水，在体内抗肿瘤实验中，一般需加入溶媒及助溶剂才能使用，在临床实践中难以实施。中国专利技术专利cn 116082309 b提供了1d228盐酸盐晶型及其制备方法，中国专利技术专利cn 116332911 b提供了1d228的游离碱或盐酸盐与分散剂共无定型物其制备方法，这两篇专利基本解决了1d228在制剂研究中的溶解度问题。然而，这两篇专利中的方案仅能解决溶解度的问
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物及其制备方法和应用。本专利技术提供的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，在满足药物制剂研究及临床应用中对1d228溶解度需求的同时，还能在一定程度上增强其抗肿瘤效果。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，所述嘧啶衍生物1d228的有机酸盐为1d228乙酰水杨酸盐和/或1d228乳糖酸盐；所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。
4、优选的，所述的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物包括1d228乙酰水杨酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物或1d228乳糖酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物。
5、优选的，所述1d228乙酰水杨酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物在3418.93cm-1、2950.14cm-1、2230.93cm-1、1652.86cm-1、1577.16cm-1、1485.65cm-1、1422.22cm-1、1379.17cm-1、1271.98cm-1、1073.43cm-1、1001.44cm-1、957.13cm-1、902.56cm-1、843.63cm-1、806.45cm-1、786.87cm-1、758.61cm-1、733.58cm-1、703.49cm-1、641.63cm-1、565.80cm-1和455.23cm-1处存在红外光谱特征峰；
6、所述1d228乳糖酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物在3407.47cm-1、2941.20cm-1、2229.84cm-1、1653.40cm-1、1591.12cm-1、1547.94cm-1、1491.88cm-1、1421.95cm-1、1376.20cm-1、1272.01cm-1、1144.61cm-1、1072.29cm-1、1042.93cm-1、1001.91cm-1、896.68cm-1、844.44cm-1、807.40cm-1、786.74cm-1、730.43cm-1、688.03cm-1、640.85cm-1、566.74cm-1和474.81cm-1处存在红外光谱特征峰。
7、本专利技术还提供了上述方案所述的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法，包括以下步骤：
8、将1d228的游离碱和有机酸在第一有机溶剂中进行成盐反应，得到1d228有机酸盐溶液；将所述1d228有机酸盐溶液进行第一除溶剂，得到1d228有机酸盐；所述有机酸为乙酰水杨酸盐和/或乳糖酸；
9、将所述1d228有机酸盐和分散剂溶解于第二有机溶剂中，得到1d228有机酸盐-分散剂溶液；将所述1d228有机酸盐-分散剂溶液进行第二除溶剂，得到嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物。
10、优选的，所述1d228的游离碱和有机酸的摩尔比为1:1～1.1。
11、优选的，所述第一有机溶剂包括醇类溶剂、二氯甲烷或乙氰；所述第一除溶剂的方法包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。
12、优选的，所述1d228有机酸盐与分散剂的质量比为1:(1～10)。
13、优选的，所述第二有机溶剂包括醇类溶剂、二氯甲烷或乙氰。
14、优选的，所述第二除溶剂的方法包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。
15、本专利技术还提供了上述方案所述的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物或上述你阀杆所述制备方法制备的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物在制备抗肿瘤药物中的应用。
16、本专利技术提供了一种嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，所述嘧啶衍生物1d228的有机酸盐为1d228乙酰水杨酸盐和/或1d228乳糖酸盐；所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。本专利技术将1d228与乙酰水杨酸或乳糖酸成盐，再以聚乙烯吡咯烷酮为分散剂形成共无定型物，不仅能大幅提高1d228在水中的溶出度，还能在一定程度上提高其肿瘤抑制率，起到良好的协同作用，经小鼠体内动物实验证明，与1d228盐酸盐相比，本专利技术提供的1d228有机酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物具有更为优秀的抗肿瘤效果。此外，本专利技术提供的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物还具有良好的稳定性，长期放置未发生无定型态转化的情况，满足了1d228制剂制备及临床使用。
17、本专利技术还提供了上述方案所述嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法。本专利技术提供的制备方法工艺简单，条件温和，便于工业化生产。
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1.嘧啶衍生物1D228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，所述嘧啶衍生物1D228的有机酸盐为1D228乙酰水杨酸盐和/或1D228乳糖酸盐；所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物1D228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，其特征在于，包括1D228乙酰水杨酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物或1D228乳糖酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物。
3.根据权利要求2所述的嘧啶衍生物1D228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，其特征在于，所述1D228乙酰水杨酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物在3418.93cm-1、2950.14cm-1、2230.93cm-1、1652.86cm-1、1577.16cm-1、1485.65cm-1、1422.22cm-1、1379.17cm-1、1271.98cm-1、1073.43cm-1、1001.44cm-1、957.13cm-1、902.56cm-1、843.63cm-1、806.45cm-1、786.87cm-1、758.61cm-1、733.58cm-1、703.49cm-1、641.63cm-1、
4.权利要求1～3任意一项所述的嘧啶衍生物1D228的有机酸盐与分散剂的共无定型物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1D228的游离碱和有机酸的摩尔比为1:1～1.1。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括醇类溶剂、二氯甲烷或乙氰；所述第一除溶剂的方法包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述1D228有机酸盐与分散剂的质量比为1:(1～10)。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括醇类溶剂、二氯甲烷或乙氰。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第二除溶剂的方法包括喷雾干燥、减压浓缩或加热蒸发。
10.权利要求1～3任意一项所述的嘧啶衍生物1D228的有机酸盐与分散剂的共无定型物或权利要求4～9任意一项所述制备方法制备的嘧啶衍生物1D228的有机酸盐与分散剂的共无定型物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，所述嘧啶衍生物1d228的有机酸盐为1d228乙酰水杨酸盐和/或1d228乳糖酸盐；所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，其特征在于，包括1d228乙酰水杨酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物或1d228乳糖酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物。
3.根据权利要求2所述的嘧啶衍生物1d228的有机酸盐与分散剂的共无定型物，其特征在于，所述1d228乙酰水杨酸盐与聚乙烯吡咯烷酮的共无定型物在3418.93cm-1、2950.14cm-1、2230.93cm-1、1652.86cm-1、1577.16cm-1、1485.65cm-1、1422.22cm-1、1379.17cm-1、1271.98cm-1、1073.43cm-1、1001.44cm-1、957.13cm-1、902.56cm-1、843.63cm-1、806.45cm-1、786.87cm-1、758.61cm-1、733.58cm-1、703.49cm-1、641.63cm-1、565.80cm-...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎兴术，杨威，黄远铿，安佰娇，郭健敏，林俊粒，雷夏凌，任媛媛，
申请(专利权)人：广东莱恩医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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