【技术实现步骤摘要】
本申请涉及有机合成领域，具体为一种富马酸伏诺拉生的合成方法。
技术介绍
1、富马酸伏诺拉生(vonoprazan fumarate，tak-438)是由日本武田制药(takeda)公司研发的一种可逆性质子泵抑制剂，属于钾离子(k+)竞争性酸阻滞剂(p-cab)，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎的治疗以及幽门螺旋菌的根除治疗等。
2、公开号为cn110590746a的专利申请文件中公开了一种低杂质富马酸伏诺拉生的制备方法，采用5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-甲醛与甲胺或其盐在还原剂硼氢化钠存在下反应得到伏诺拉生，该制备方法中会产生杂质a-e，杂质a-e具体结构如下，
3、
4、此制备方法采用伏诺拉生与氢溴酸反应得到伏诺拉生氢溴酸盐，除去通过重结晶方法难以去除的杂质a-e，再无机碱存在条件下反应得到伏诺拉生游离碱，进一步与富马酸成盐制备富马酸伏诺拉生。该制备方法后处理需要经过一系列游离、萃取、成盐、游离、萃取、成盐等极其繁琐的操作，才能得到杂质含量低、产品纯度高的产品。
5、公开号为cn107778286a的专利申请文件公开了一种合成富马酸伏诺拉生合成方法，指出现有的合成工艺中均需要经过还原反应得到伏诺拉生，在此工艺中会产生一系列的关键杂质，如下所示，
6、
7、得到高纯度的产品需要至少4次精制，精制收率损失25％且除杂效果极低。该专利提出了一种合成富马酸伏诺拉生的方法，先经过还原反应得到伏诺拉生，在将伏诺拉生与盐酸成盐
8、申请内容
9、本申请的目的在于提供一种富马酸伏诺拉生的合成方法，反应条件较温和、操作简单并且纯度高，收率可达70％～80％，同时降低原辅料单耗和成本，具有很好的经济效益，且易于工业化生产。
10、为实现上述目的，本申请提供如下技术方案：一种富马酸伏诺拉生的合成方法，合成路线如下：
11、
12、具体包括：将化合物i在还原剂作用下与甲胺进行还原胺化反应得到化合物ii，化合物ii与富马酸成盐得到富马酸伏诺拉生。
13、优选的，将化合物i、反应溶剂与甲胺混合均匀，分批加入还原剂进行还原胺化反应，反应结束后调节ph并加入有机溶剂萃取后分层，取上层有机层滴加富马酸成盐，然后降温析晶，过滤得到湿品，将湿品加入甲醇和水打浆，过滤干燥得到富马酸伏诺拉生。
14、优选的，反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或乙腈至少一种。
15、优选的，反应溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
16、优选的，反应溶剂为30％甲胺甲醇溶液，30％甲胺甲醇溶液的用量为1.0～7.0摩尔当量。
17、30％甲胺甲醇溶液优选用量为1.5～5.0摩尔当量。
18、优选的，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂或甲酸至少一种，还原剂用量为0.5～5.0摩尔当量。
19、还原剂优选为用量为1.0～3.5摩尔当量。
20、优选的，还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或三乙酰氧基硼氢化钠。
21、优选的，有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯至少一种。
22、优选的，还原胺化反应的反应温度为-10-35℃。
23、反应温度优选为5～25℃
24、优选的，反应结束后调节ph至7-11并加入有机溶剂萃取后分层。
25、ph优选值为至8-10。
26、优选的，析晶温度为0-20℃。
27、析晶温度优选为10-20℃
28、与现有技术相比，本申请的有益效果是：本富马酸伏诺拉生的合成方法反应条件较温和、操作简单、经过一次精制得到杂质含量低、纯度高的合格产品，且工艺收率由现有技术的30％～40％提高至70％～80％，有很好的经济效益。
技术实现思路
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1.一种富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，将化合物I、反应溶剂与甲胺混合均匀，分批加入还原剂进行还原胺化反应，反应结束后调节pH并加入有机溶剂萃取后分层，取上层有机层滴加富马酸成盐，然后降温析晶，过滤得到湿品，将湿品加入甲醇和水打浆，过滤干燥得到富马酸伏诺拉生。
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或乙腈至少一种。
4.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂或甲酸至少一种。
5.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯至少一种。
6.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，还原胺化反应的反应温度为-10-35℃。
7.根据权利要求2
8.根据权利要求2-7任一所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，析晶温度为0-20℃。
...【技术特征摘要】
1.一种富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，将化合物i、反应溶剂与甲胺混合均匀，分批加入还原剂进行还原胺化反应，反应结束后调节ph并加入有机溶剂萃取后分层，取上层有机层滴加富马酸成盐，然后降温析晶，过滤得到湿品，将湿品加入甲醇和水打浆，过滤干燥得到富马酸伏诺拉生。
3.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯或乙腈至少一种。
4.根据权利要求2所述的富马酸伏诺拉生的合成方法，其特征在于，所述还...
【专利技术属性】
技术研发人员：符含月，谢海艳，余奎，赵胤，张文灵，王鹏，刘国杰，钱刚，
申请(专利权)人：杭州国瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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