【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备纯化，具体地涉及一种噁拉戈利钠的制备纯化方法。
技术介绍
1、噁拉戈利钠是用于治疗中度至重度女性子宫内膜异位症相关疼痛。其作用机制是口服的非肽小分子促性腺激素释放激素(gnrh)受体拮抗剂，通过竞争性地与垂体上的gnrh受体结合，抑制内源性gnrh信号。口服elagolix后会剂量依赖性抑制黄体生成素(lh)和卵泡刺激素(fsh)，导致卵巢性激素、雌二醇和孕酮的血药浓度下降。噁拉戈利钠于2018年7月23日fda批准上市，商品名：orilissa，剂型：片剂，规格：150mg，200mg，主要用于治疗中度至重度女性子宫内膜异位症相关疼痛。目前，仅有原研公司上市，无国产仿制药上市。原研公司2019年全球销售额约为1.62亿美元；近年来噁拉戈利钠销售额逐年增加，在治疗子宫内膜异位症的药品中占比逐年增加。属于国家鼓励仿制药品种。
2、子宫内膜异位症是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经由输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。
3、据估计，每10名育龄女性中就有1人患有这种疾病；在全球范围内，多达1.76亿女性受子宫内膜异位症困扰，其症状表现为痛经、不孕、性交痛等，严重影响妇女的身心健康、工作及生育。
4、目前，尚无任何药物能够治愈子宫内膜异位症。在临床上，该病主要通过口服避孕药、非甾体类抗炎药、阿片类药物等进行治疗。
5、噁拉戈利钠是目前唯一的口服，非
6、现期可以查到一些有关噁拉戈利钠的合成纯化方法，但大多属于实验室规模，或者操作复杂繁琐，放大成本很高，或者纯度不高达不到药用标准，杂质含量超过0.1％等，较不适用于制药企业放大生产。
7、专利cn108586359介绍的制备路线如下：
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10、其中前几步通过格氏反应制备其中的母核，再通过与内酰胺反应接上侧链，最后再水解内酰胺得到羧基侧链。该专利提供了噁拉戈利钠的制备方法，但通过内酰胺水解得到产品，有个风险是最终产品容易环合生成内酰胺，导致杂质增加纯度下降，专利里面也没有介绍具体控制杂质的方法，最终，需要调节酸性得到噁拉戈利酸，要想得到终产品噁拉戈利钠还需要加碱处理。也没有介绍终产品的纯化方法。
11、专利cn110372609专门介绍了终产品的纯化方法，但涉及到了调酸性然后再调碱性的操作步骤，过程较多繁琐，而且用到了挥发性较强的沸点较低的醚类溶剂，增加了放大生产时的操作风险，需要特别保护防护，都不利于生产企业的放大生产。
12、还有的专利文献在中间体和最后的终产品纯化中采取了柱层析的方法，包括硅胶柱层析，离子交换柱层析的方法。这些方法对于放大生产来说，成本都较高，都对放大生产不太友好。
13、综上的一些文献专利方法很难经济简便的得到纯度较高的噁拉戈利钠产物。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，该制备纯化方法是以下面反应式中的式i所示化合物为中间体，经缩合反应，缩合成化合物式ii，后处理步骤采用酸调节特定ph值的纯化方式得到纯度较高的式ii所示化合物。式ii所示化合物再经过酯水解成盐，得到噁拉戈利钠(式iii)粗品，后处理过程中，巧妙的利用噁拉戈利钠在有机溶剂和水中都有溶解度的特点，通过选取适合的溶剂进行洗涤，清除杂质，再采用增加水中离子浓度的操作，将产品挤入有机层，去除了无机盐，最后再通过重结晶，得到高纯度的噁拉戈利钠成品。本操作方法毒性较小，不特殊高要求劳动保护，副反应较少，收率较高，对设备没有特殊要求，没有采用重金属，利用几次巧妙的操作，直接纯化碱性产品，最终得到的产品噁拉戈利钠纯度高、特定杂质含量少，符合药用标准。
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3、
4、本专利技术的目的是这样实现的：一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，该方法包括如下步骤：
5、(1)式ii所示化合物与氢氧化钠反应得到第一料液；
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7、(2)将所述第一料液浓缩后，加水溶解，加入第一有机溶剂进行萃取，分出第一有机溶剂萃取后水层；所述第一有机溶剂选自乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、乙酸乙酯中的一种或几种；
8、(3)所述第一有机溶剂萃取后水层与第二有机溶剂、饱和无机盐水充分混合后分层，得到第二有机溶剂层，剧烈搅拌下将所述第二有机溶剂层缓慢加入第三有机溶剂中，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到高纯度噁拉戈利钠；所述第二有机溶剂选自二丁酮、乙酸乙酯中的一种或几种；所述第三有机溶剂选自环己烷、正己烷、正庚烷中的一种或几种。
9、所述式ii所示化合物采用如下方法进行制备：(a)式i所示化合物与4-溴丁酸乙酯在催化剂和第七有机溶剂的存在下，进行缩合反应，得到第二料液；
10、
11、(b)将所述第二料液用第四有机溶剂和水进行萃取，将第四有机溶剂层与水混合后，用酸的水溶液调节ph至1.5-3.5，所得酸性水层用第八有机溶剂进行萃取洗涤，萃取洗涤后的水层加入第五有机溶剂，用碱的水溶液调节至中性，分出第五有机溶剂层，浓缩至干，得到式ii所示化合物。
12、在所述步骤(1)中，所述的式ii所示化合物与氢氧化钠反应，具体为式ii所示化合物的醇溶液与氢氧化钠水溶液进行反应；优选的，所述的式ii所示化合物与氢氧化钠反应，具体为将氢氧化钠水溶液缓慢加入式ii所示化合物的醇溶液中进行反应；所述的式ii所示化合物与氢氧化钠反应的温度为35-55℃，优选的，所述的式ii所示化合物与氢氧化钠反应的温度为35-45℃，所述反应的时间为2.5-3.5h；所述缓慢加入为滴加；所述缓慢加入时的温度为20-25℃；所述的醇选自乙醇、甲醇中的一种或几种；
13、在所述步骤(2)中，所述浓缩为浓缩至干；所述萃取的次数为1-4次；
14、在所述步骤(3)中，所述缓慢加入为滴入；所述缓慢加入过程中的温度为5-15℃；所述析晶的温度为5-15℃；所述析晶的时间为1-3小时；所述洗涤采用第六有机溶剂；所述第六有机溶剂选自正己烷、正庚烷中的一种或几种；所述干燥采用真空干燥；所述干燥的温度为50-70℃；所述无机盐选自氯化钠、氯化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；所述式ii所示化合物的质量与所述第二有机溶剂的体积比为60.5:200-300，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式ii所示化合物的质量与所述饱和无机盐水的体积比为60.5:400-500，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式ii所示化合物的质量与所述第三有机溶剂的体积比为60.5:500-800，优选的，所述式ii所示化合物的质量与所述第三有机溶剂的体积比为60.5:500-700，所述质量的单位为g，所述体积的单位本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式II所示化合物采用如下方法进行制备：(a)式I所示化合物与4-溴丁酸乙酯在催化剂和第七有机溶剂的存在下，进行缩合反应，得到第二料液；
3.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，
4.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述催化剂选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种；所述第七有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述第四有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、醋酸中的一种或几种；所述第五有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种；所述第八有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述缩合反应的温度为40-80℃，优选的，所述缩合反应的温度为40-55℃；所述缩合反应的时间为25-35h；在所述步骤(b)中，所述碱的水溶液
5.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式I所示化合物与4-溴丁酸乙酯的质量比为73:30-33；所述式I所示化合物与催化剂的质量比为73:15-25；所述式I所示化合物的质量与第七有机溶剂的体积比为73:85-105，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；
6.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式II所示化合物与氢氧化钠的质量比为60.5:9-10；在所述步骤(2)中，所述加水溶解，加入第一有机溶剂进行萃取，其具体步骤为：加第六次水溶解，加入第一次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第一次萃取水层，向所述第一次萃取水层加入第二次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第二次萃取水层，向所述第二次萃取水层加入第三次第一有机溶剂搅拌静置分层，得到第一有机溶剂萃取后的水层；所述式II所示化合物的质量与所述第六次水的体积比为60.5:400-600，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；所述式II所示化合物的质量与所述第一次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述式II所示化合物的质量与所述第二次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述式II所示化合物的质量与所述第三次第一有机溶剂的体积比为：60.5:400-600，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
8.根据权利要求3所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量含量为20-50％，优选的，氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的质量含量为30-35％；所述式II所示化合物的醇溶液中，所述式II所示化合物的质量与所述醇的体积比为60.5:250-400，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml，优选的，所述式II所示化合物的质量与所述醇的体积比为60.5:270-330。
9.根据权利要求6所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，在所述步骤(b)中，所述式I所示化合物的质量与所述第三次水的体积比为73:350-450，所述式I所示化合物的质量与所述第四次水的体积比为73:350-450，所述式I所示化合物的质量与所述第五次水的体积比为73:350-450，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml。
10.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述高纯度噁拉戈利钠的纯度在99.5％以上，式V所示的杂质含量在0.09％以下，
...【技术特征摘要】
1.一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式ii所示化合物采用如下方法进行制备：(a)式i所示化合物与4-溴丁酸乙酯在催化剂和第七有机溶剂的存在下，进行缩合反应，得到第二料液；
3.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，
4.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述催化剂选自n，n-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或几种；所述第七有机溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺；所述第四有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述酸选自磷酸、盐酸、硫酸、醋酸中的一种或几种；所述第五有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或几种；所述第八有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸异丙酯中的一种；所述缩合反应的温度为40-80℃，优选的，所述缩合反应的温度为40-55℃；所述缩合反应的时间为25-35h；在所述步骤(b)中，所述碱的水溶液为饱和的碱的水溶液；所述式ii所示化合物中，式iv所示杂质的含量小于0.09％，
5.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式i所示化合物与4-溴丁酸乙酯的质量比为73:30-33；所述式i所示化合物与催化剂的质量比为73:15-25；所述式i所示化合物的质量与第七有机溶剂的体积比为73:85-105，所述质量的单位为g，所述体积的单位为ml；
6.根据权利要求2所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的一种噁拉戈利钠的制备纯化方法，其特征在于，所述式ii所示化合物与氢氧化钠的质量比为60.5:9-10；在所述步骤(2)中，所述加水溶解，加入第...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙亮，刘素娜，王玉军，孙宇，李威，杨楠，林芳，隋玲玲，王卓，
申请(专利权)人：东北制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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