【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及血管性痴呆药物及其制备方法，具体地说是一种以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物及其制备方法和应用，具有抑制胆碱酯酶、血小板聚集、β-淀粉样蛋白聚集、抗神经炎症、改善学习记忆损伤、且血脑屏障通透率高等多重作用，可应用于血管性痴呆疾病的预防和治疗。
技术介绍
1、血管性痴呆(vascular dementia,vd)是一种神经退行性疾病，可诱发记忆障碍，由大脑血管阻塞引起。血管阻塞诱发的最重要的病理是脑缺血，它发生在离散的大脑区域，导致脑血流量(cerebral blood flow，cbf)显著减少。vd的发病机制的发生、发展是多重致病因素、多个病理环节共同相互作用和积累的结果，其病程是一个多靶点、多层次、多途径的动态演变过程。其发病原因主要与脑血管疾病导致胆碱能系统障碍、血流量下降、神经元凋亡、神经炎症、β-淀粉样蛋白聚集、海马区微环境改变等有关，上述多个因素最终造成患者的认知功能障碍。临床常采取乙酰胆碱酯酶抑制剂(ache i)、兴奋性氨基酸受体(ndma)拮抗剂、钙离子拮抗剂与其它药物联用以改善认知功能、增加脑血流量、保护神经元等，但治疗效果有待提升。
2、多奈哌齐(denepezil，e2020)最早是由日本卫材公司开发的第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，是治疗老年痴呆、精神疾病成熟的临床一线药物，不良反应少，是一种良好耐受的药物。但是仍然存在需要长期服药，且药物剂量需要不断增加的缺点。多奈哌齐对中枢乙酰胆碱酯酶具有可逆性抑制作用而不具有可能引起全身性不良
3、阿司匹林、氯吡格雷、麦角碱类是很好的改善脑循环药物，具有抗血小板聚集的作用。目前大多均为联合用药(丁正,周海霞.多奈哌齐联合阿司匹林治疗轻度alzheimer病疗效观察[j].齐齐哈尔医学院学报,2010,31(17):2721-2722.；张玲玲.多奈哌齐及二氢麦角碱缓释片治疗阿尔兹海默病的临床疗效[j].名医,2019,(10):265+268.)，将两个有效药物的主要药效团进行位点结合以期待具有乙酰胆碱抑制、抗血小板聚集的双重作用，能抑制β-淀粉样蛋白聚集、抗神经炎症等作用且具有血脑屏障穿透率高且易制备等目的。因此我们考虑针对具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的哌啶茚酮和具有抗血小板聚集的水杨酸，很好的改善脑循环药物进行位点结合，拟达到1+1>2的效果。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物及其制备方法和应用，所要解决的技术问题是遴选合适的分子结构使其具有较优的抑制乙酰胆碱酯酶(ache)作用、抗血小板聚集活性、抑制β-淀粉样蛋白聚集、抗神经炎症和改善学习记忆损伤能力，并且具有血脑屏障穿透率高且易制备的特点。
2、本专利技术杂二联体化合物，是由哌啶茚酮与水杨酸通过溴代醇连接的组合物，其结构由以下通式(i)表示：
3、
4、其中r'、r”分别独立的表示-h、-oh、-och3；n＝1～3。
5、本专利技术以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物的制备方法，包括酯化反应、霍夫曼烷基化反应以及后处理各单元过程：
6、所述酯化反应是将溴代醇置于含有二氯甲烷和三乙胺的圆底烧瓶中，在0℃下搅拌15-30min，然后加入等摩尔的乙酰水杨酰氯，室温反应2-3h，反应结束后蒸发溶剂，水洗，二氯甲烷萃取后浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7：1，v/v)纯化得到乳白色油状物即为中间体a；
7、所述溴代醇的结构如下所示：
8、
9、其中n＝1～3；
10、所述中间体a的结构如下所示：
11、
12、其中n＝1～3。
13、所述霍夫曼烷基化反应是将取代的哌啶茚酮与中间体a置于含有有机溶剂的圆底烧瓶中，加入等摩尔的碱，40℃下搅拌反应6h，反应结束后蒸发溶剂，水洗，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析纯化后得到目标产物(i)；
14、所述取代的哌啶茚酮的结构如下所示：
15、
16、其中r'、r”分别独立的表示-h、-oh、-och3。
17、霍夫曼烷基化反应中，取代的哌啶茚酮与中间体a的摩尔比为1:1-1.5，比如1:1、1:1.2、1:1.5；其中当摩尔比为1：1.2时，反应效果最好。
18、霍夫曼烷基化反应时，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三乙胺或吡啶；其中采用碱金属碳酸盐时较优，特别是采用无水碳酸钾时，反应效果最好。
19、霍夫曼烷基化反应时，所述有机溶剂选自乙腈、乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种，其中选择丙酮的效果最好。
20、霍夫曼烷基化反应时，经硅胶柱层析纯化时采用的洗脱剂为乙酸乙酯：二氯甲烷＝2：1(v/v)，或者为甲醇：乙酸乙酯＝1：20(v/v)。
21、反应路线如下所示：
22、
23、本专利技术还提供了一种杂二联体化合物，是由哌啶茚酮与水杨酸通过被卤甲基取代的喹啉酚连接的组合物，其结构由下述通式(ii-a)或(ii-b)表示：
24、
25、其中，r'、r”分别独立的表示-h、-oh、-och3；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立的表示-h、-f、-cl、-br、-me、-meo。
26、本专利技术以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物的制备方法，包括霍夫曼烷基化反应、苯酚酯化反应以及后处理各单元过程：
27、所述霍夫曼烷基化反应是将卤甲基取代的喹啉酚和哌啶茚酮置于含有乙腈的圆底烧瓶中，加入碳酸钾，室温下反应2h左右，蒸发溶剂，二氯甲烷萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝2：1，v/v)纯化得到红棕色固体，即为中间体b。
28、所述卤甲基取代的喹啉酚的结构通式为：
29、
30、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立的表示-h、-f、-cl、-br、-me、-meo；x表示-cl、-br；
31、所述中间体b的结构通式为：
32、
33、其中，r'、r”分别独立的表示-h、-oh、-och3；r1、r2、r3、r4、r5、r6分别独立的表示-h、-f、-cl、-br、-me、-meo。
34、所述苯酚酯化反应是将中间体b-a或b-b置于含有有机溶剂的圆底烧瓶中，在0℃下搅拌5-10min，然后缓慢滴加乙酰水杨酰氯，少量碱，室温反应2h，反应结束后蒸发溶剂，水洗，三氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，经硅胶柱层析二氯甲烷和乙酸乙酯体系(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1：2；v/v)进行硅胶柱层析纯化，得到目标产物(ⅱ-a/ⅱ-b)。
35、苯酚酯化反应中，乙酰水杨酰氯与中间体b-a或b-b的摩尔比为1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物，其特征在于其结构通式由以下通式(I)表示：
2.权利要求1所述的哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物的制备方法，包括酯化反应、霍夫曼烷基化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
4.权利要求1所述以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物在制备药物制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
6.以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物，其特征在于其结构通式由以下通式(II-a)或(II-b)表示：
7.权利要求6所述以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物的制备方法，包括霍夫曼烷基化反应、苯酚酯化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
9.权利要求6所述以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物在制备药物制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物，其特征在于其结构通式由以下通式(i)表示：
2.权利要求1所述的哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物的制备方法，包括酯化反应、霍夫曼烷基化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
4.权利要求1所述以哌啶茚酮-水杨酸为母体的杂二联体化合物在制备药物制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：
6.以...
【专利技术属性】
技术研发人员：张文成，李圣楠，惠爱玲，许坤，吴泽宇，汤雪松，王敬赫，王启成，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：
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