局部用L-肉毒碱组合物制造技术

本发明专利技术提供一种局部用组合物，该局部用组合物包含在对局部应用的药理学可接受的赋形剂中的有效量的下面组分：（ａ）Ｌ－肉毒碱，酰基Ｌ－肉毒碱，及其盐或它们的混合物，和（ｂ）一种或多种羟酸，蛋白水解酶，皮肤光亮剂，或它们的混合物。给予局部用组合物，以改善或防止有害的皮肤症状（表皮剥脱和失去皮肤弹性），剥脱皮肤，加速皮肤更新和／或使皮肤光亮。例如，给予该组合物，来使水痘感染引起的疤痕形成最少，日光灼伤引起的干燥和剥离最小，并提高皮肤弹性。局部用组合物的ｐＨ较好在约３．５－８范围。根据一个实施方式，局部用组合物的ｐＨ在约３．５－６．５或７范围。根据另一个实施方式，局部用组合物的ｐＨ在约６－８范围，较好在约６．５－７．５范围。根据一个优选实施方式，局部用组合物基本上不含Ｄ－肉毒碱，酰基Ｄ－肉毒碱，及其盐，更好的，所述组合物还基本上不含ＬＤ－肉毒碱，酰基ＬＤ－肉毒碱及其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种局部用组合物，该组合物包含在药理学可接受的赋形剂中的下列组分(a)L-肉毒碱，及其盐或混合物，和(b)一种或多种羟酸，蛋白水解酶，皮肤光亮剂(skin lightening agents)，或其混合物，用来改善或防止有害皮肤症状(如，表皮脱落和失去皮肤弹性)，剥脱皮肤，加速皮肤更新，和/或使皮肤光亮。
技术介绍
美国专利4,839,159揭示用于改善或愈合皮肤病症的局部L-肉毒碱组合物，皮肤症状包括皱纹，干燥或剥离皮肤，和灼伤(如，日光灼伤)，以及用于治愈和防止疤痕形成。日本专利申请8291039揭示一种化妆品，它含有0.01-30重量％肉毒碱和/或氯化肉毒碱和0.01-3重量％的抗坏血酸衍生物。因此，需要一种改善皮肤的改进的局部用组合物。专利技术概述本专利技术涉及一种局部用组合物，该组合物包含在用于局部应用的药理学上可接受的赋形剂中的下面组分(a)L-肉毒碱，酰基L-肉毒碱，及其盐或混合物，和(b)一种或多种羟酸，蛋白水解酶，皮肤光亮剂，或它们的混合物。可给予局部用组合物，以改善或防止皮肤的有害症状(如，表皮脱落和失去皮肤弹性)，剥脱皮肤，加速皮肤更新，和/或使皮肤光亮。例如，可给予该组合物来使水痘感染引起的疤痕形成最少，日光灼伤引起的干燥和剥离最小，并提高皮肤弹性。局部用组合物的pH较好在约3.5-8范围，更好约6-6.5或7。根据一个实施方式，局部用组合物的pH在约3.5-6.5或7范围。根据另一个实施方式，局部用组合物的pH在约6-8范围，较好在约6.5-7.5范围。根据一个实施方式，局部用组合物基本上不含D-肉毒碱，酰基D-肉毒碱，及其盐，更好的，所述组合物还基本上不含LD-肉毒碱，酰基LD-肉毒碱及其盐。已发现，pH为7的局部用组合物与pH为4、5或6的类似组合物相比，L-肉毒碱能更有效更快剥脱皮肤。还发现，L-肉毒碱单独或与木瓜酶组合，能比乙醇酸更快更有效地剥脱皮肤。最后，发现，L-肉毒碱比外消旋肉毒碱(即，DL-肉毒碱)能更有效快速剥脱皮肤。另一个实施方式是一种局部用组合物，该组合物包含在药理学可接受的赋形剂中的下面组分(或基本上由下面组分组成)(a)一种或多种添加剂，如一种或多种羟酸，蛋白水解酶，皮肤光亮剂，或它们的混合物，和(b)有效量的L-肉毒碱，酰基L-肉毒碱，及其盐或混合物，以改善或防止皮肤的有害症状，剥脱皮肤，和/或加速皮肤更新。局部用组合物的pH约为6-8，较好约6.5-7。根据一个较好实施方式，局部用组合物包含最佳pH约为6-7的添加剂(即，添加剂能最有效达到其预期目的的pH约为6-7)。例如，添加剂可以是蛋白水解酶(如，木瓜酶)或皮肤光亮剂(如，葡糖氧化酶)，其最佳pH约为6-7。不受任何具体理论的限制，申请人相信L-肉毒碱的内盐在改善或防止有害的皮肤症状，剥脱皮肤，加速皮肤更新，和/或使皮肤光亮方面比L-肉毒碱的酸形式具有更高的活性。在pH约为3.8，L-肉毒碱以50％酸和50％内盐存在。在更高pH时，L-肉毒碱主要以内盐存在。在本申请所述的所有实施方式中，以局部用组合物中L-肉毒碱总量为100％计，L-肉毒碱的内盐在局部用组合物中的浓度较好为至少80、85、90或95重量％。另一个实施方式是一种治疗干燥、剥离、疤痕或缩皱皮肤的方法，该方法是局部施用有效量的本专利技术局部用组合物。又一个实施方式是一种剥脱皮肤的方法，该方法是局部施用有效量的本专利技术局部用组合物。用来剥脱皮肤的蛋白水解酶，如木瓜酶在使用大多数剥脱剂的pH下常常是无活性的，例如羟酸(如，乙醇酸，乳酸和水杨酸)通常在pH等于或低于4下使用。相反，本专利技术局部用组合物中的L-肉毒碱对这样的蛋白水解酶没有不利的作用，并发现，在对酶的最佳pH，即pH约为7(如，约6-7的pH)下最有效。又一个实施方式是加速皮肤更新的方法，该方法是局部施用有效量的本专利技术局部用组合物。又一个实施方式是使皮肤光亮的方法，该方法是局部施用有效量的本专利技术局部用组合物。附图简述附图说明图1是显示完全剥脱的参与者百分数与用L-肉毒碱乳膏在4.0、5.0、6.0或7.0(实施例7)pH下剥脱天数的直方图。图2是显示完全剥脱的参与者百分数与(a)没有治疗，(b)用乙醇酸乳膏在pH为4.0，(c)用L-肉毒碱乳膏在pH为4.0，(d)用L-肉毒碱乳膏在pH为7.0下剥脱天数的直方图，如实施例8所述。图3是显示完全剥脱的参与者百分数与(a)没有治疗，(b)用5.6％L-肉毒碱乳膏，(c)用5.6％外消旋DL-肉毒碱乳膏，(d)用2.8％L-肉毒碱乳膏，和(e)用2.8％外消旋DL-肉毒碱乳膏剥脱天数的直方图。图4是显示完全剥脱的参与者百分数与(a)没有治疗，(b)用6PU蛋白(水解单位)木瓜酶乳膏在pH为7.0，(c)用5.6％L-肉毒碱乳膏在pH为7.0，(d)用5.6％乙醇酸乳膏在pH为4.0，和(e)用6PU木瓜酶和5.6％L-肉毒碱乳膏在pH为7.0时剥脱天数的直方图。专利技术详细说明本文中，术语“约”指在给定值的10％内，较好5％内，更好1％内。或者，术语“约”指在这类值的科学上可接受的误差范围内，这取决于用可得到的工具进行的测定如何定性。词语“药理学上可接受的”指添加剂或组合物，当给药予哺乳动物时，它们是药理学上可容忍的，通常不会产生过敏或类似的不良反应，如反胃，眩晕等。合适的酰基L-肉毒碱包括但不限于，其中的酰基是有2-8个碳原子，较好有2-6个碳原子的直链或支链的烷酰基的那些。较好的酰基L-肉毒碱包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和异戊酰基L-肉毒碱。L-肉毒碱的盐包括但不限于L-肉毒碱的酒石酸盐(如，L-肉毒碱L-酒石酸盐)，L-肉毒碱柠檬酸镁和L-肉毒碱乙醇酸盐。其它L-肉毒碱盐包括L-肉毒碱的酸加成盐，并含有下列阴离子乙酸根，己酸根，藻酸根，天冬氨酸根，苯甲酸根，苯磺酸根，硫酸氢根，丁酸根，柠檬酸根，樟脑酸根，樟脑磺酸根，环戊烷丙酸根，digluconate，十二烷基硫酸根，乙磺酸根，富马酸根，葡庚糖酸根，甘油磷酸根，半硫酸根(hemisulfate)，庚酸根，己酸根，氯化物，溴化物，碘化物，2-羟基乙烷-磺酸根，乳酸根，马来酸根，甲磺酸根，2-萘磺酸根，烟酸根，草酸根，棕榈酸根，果胶酸根(pectinate)，过硫酸根，3-苯基丙酸根，苦味酸根，三甲基乙酸根，丙酸根，琥珀酸根，酒石酸根，硫氰酸根，甲苯磺酸根，十一烷酸根等。L-肉毒碱较好是高纯度(即，含0.0％的D-肉毒碱)，由美国食品和药品管理局对食品颁布的级别。L-肉毒碱可采用本领域已知的任何方法制备，包括Kulla，H.(1991)，Chemia 45:81中所述。可从从Lonza Inc.of Fair Lawn，NJ，以L-肉毒碱结晶L-CARNIPURE和L-CARNIPURE PC获得L-肉毒碱。L-肉毒碱可以结晶固体(如，纯度＞99％)或以水溶液(如，50％水溶液，可从Lonza Inc.以L-CARNIPUREPC-50获得的水溶液)配制到本专利技术的局部用组合物。在中性pH，L-肉毒碱以内季盐存在。在皮肤上，这种高吸湿材料显示了增湿作用。在pH为4-7，L-肉毒碱显示剥脱能力，并明显缩短皮肤更新所需时间。L-肉毒碱，酰基L-肉毒碱，及其盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于改善或防止有害的皮肤症状，剥脱皮肤，加速皮肤更新或使皮肤光亮的局部用组合物，该局部用组合物包含在对局部应用的药理学可接受的赋形剂中的有效量的下面组分：（ａ）Ｌ－肉毒碱，酰基Ｌ－肉毒碱，及其盐或它们的混合物，和（ｂ）一种或多种羟酸，蛋白水解酶，皮肤光亮剂，或它们的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J古斯，MF楚扎克，V伦蒂纳，
申请(专利权)人：隆萨股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[]