【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯乙基]吡啶-2-醇的新方法，属于药物化学领域。
技术介绍
1、4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯乙基]吡啶-2-醇是中国医学科学院药物研究所研发的新型磷酸二酯酶4抑制剂，是治疗慢性阻塞性肺病和哮喘的新型药物，现正处于临床前研究阶段。从前期取得的实验数据来看，该化合物具有很好的药理活性，有可能应用于临床治疗当中。
2、专利202210484834.9中，以3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为起始原料，经过wittig反应、heck反应、还原反应三步反应最终得到4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯乙基]吡啶-2-醇。但该路线中heck反应需封管中进行，反应条件苛刻，不适用于大规模生产；并且，该路线中还原反应选择性较差，除双键可被还原外，吡啶酮环也可被全部或部分还原，杂质多、分离困难，导致总收率低。
3、因此，本专利技术旨在提供另一种用于制备化合物4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯乙基]吡啶-2-醇的反应路线，能够避免现有技术方法的上述缺点。
4、本专利技术设计之初包含多条路线，但均存在如收率低、操作复杂或者根本无法得到目标产物等问题。所设计路线如下：
5、路线1：
6、
7、该路线以3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为起始原料，经过wittig反应、 heck反应、还原反应、脱保护基反应四步反应得到最终产物。该路线选用三甲基硅烷基
8、路线2
9、
10、该路线以3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为起始原料，经过wittig反应、 heck反应、还原反应、脱保护基反应四步反应得到最终产物。该路线选用苄基作保护基。在步骤e)，用氯甲酸-1-氯乙酯于甲苯中回流脱除苄基保护基的反应中，反复优化条件均未得到预期的目标产物，而是得到了下式ⅱ所示的氯代产物。
11、
12、采用多种方法均无法将式ⅱ化合物转变为目标产物，该路线失败。
13、路线3
14、
15、该路线以3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为起始原料，经过wittig反应、 heck反应、氧化反应、katada反应、水解反应五步反应得到最终产物。然而，经过实验研究，在katada反应中，乙酰氧基转位到与吡啶环相连的脂肪链上，与预期目标产物不符，该路线失败。
技术实现思路
1、基于上述路线存在的问题，本专利技术的目的在于提供一种新的4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯乙基]吡啶-2-醇的制备方法，用于解决上述路线中4-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯乙基]吡啶-2-醇反应条件苛刻、收率低、不适用于大规模生产的问题。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
3、本专利技术中，以3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛为起始原料，经过wittig反应、heck反应、还原反应、脱保护基反应四步反应得到最终产物。该路线四步反应条件温和，避免了封管反应，有效解决了专利202210484834.9中的路线反应条件苛刻、不适用于大规模生产的问题；该路线选用甲氧基作保护基，经heck反应得到的化合物3中苯环和吡啶环两个环状结构稳定，在下一步还原反应中仅两环linker区双键被还原，有效解决了专利202210484834.9中还原反应选择性差、杂质多和收率低的问题；此外，该路线操作简便且收率高，明显优于专利202210484834.9中的路线。
4、本专利技术提供了一种制备式ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
5、
6、a)使式1化合物
7、
8、与叶立德试剂在碱性条件下，进行wittig反应得到式2所示化合物
9、
10、b)使式2化合物与式3化合物在钯催化剂、膦配基和碱性试剂存在的条件下，进行heck 反应得到式4所示化合物
11、
12、c)使式4化合物在催化剂存在的条件下，进行还原反应得到式5所示化合物
13、
14、d)使式5化合物脱保护基得到式ⅰ化合物
15、步骤a)中，所述的wittig反应的条件和操作可为本领域该类反应常规的条件和操作，本专利技术优选下述条件和操作：
16、进一步地，步骤a)中，所述的wittig反应在保护气体下进行。
17、和/或，步骤a)中，所述的叶立德试剂为膦叶立德试剂。所述的膦叶立德试剂为本领域常规的膦叶立德试剂。
18、和/或，步骤a)中，所述的碱性试剂为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和碱金属醇盐中的一种或多种。
19、和/或，步骤a)中，所述的化合物1与所述的叶立德试剂的摩尔比为1:1～1:3。
20、和/或，步骤a)中，所述的化合物1与所述的碱性试剂的摩尔比为1:1～1:3。
21、和/或，步骤a)中，所述的化合物1与所述的有机溶剂的摩尔体积比为本领域该类wittig 反应常规的比例，优选地为0.05mmol/ml～1mmol/ml。
22、和/或，步骤a)中，所述的wittig反应使用的有机溶剂为本领域或该类wittig反应常规的溶剂，优选地为醚类溶剂、芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种。
23、和/或，步骤a)中，所述的wittig反应的温度为本领域该类wittig反应常规的温度，优选地为0～150℃。
24、进一步地，步骤a)中，所述的wittig反应在保护气体下进行。
25、和/或，步骤a)中，所述的叶立德试剂为膦叶立德试剂。所述的膦叶立德试剂为本领域常规的膦叶立德试剂。
26、和/或，步骤a)中，所述的碱性试剂为碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和碱金属醇盐中的一种或多种。所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸氢钠中的一种或多种；所述的碱金属磷酸盐为磷酸钠、磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾中的一种或多种；所述的碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种。
27、和/或，步骤a)中，所述的化合物1与所述的叶立德试剂的摩尔比为1:1～1:3。
28、和/或，步骤a)中，所述的化合物1与所述的碱性试剂的摩尔比为1:1～1:3。
29、和/或，步骤a)中，所述的化合物1与所述的有机溶剂的摩尔体积比为本领域该类wi本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的Wittig反应在保护气体下进行；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的Wittig反应在保护气体下进行；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的保护气体为氩气；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的Heck反应在保护气体下进行；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的Heck反应在保护气体下进行；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的保护气体为氩气；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述的还原反应在氢气氛下进行；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤c)中，所述的还原反应在氢气氛下进行；
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述的脱保护基反应在保护气体下进
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤d)中，所述的保护气体为氩气；
...【技术特征摘要】
1.一种制备式ⅰ化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的wittig反应在保护气体下进行；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的wittig反应在保护气体下进行；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中，所述的保护气体为氩气；
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中，所述的heck反应在保护气体下进行；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤b...
【专利技术属性】
技术研发人员：张翔，郭欣茹，董敏，贺志昊，尹大力，肖琼，田育林，杨虹，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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