一种合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法技术

技术编号：40962745 阅读：16 留言：0更新日期：2024-04-18 20:41

本发明专利技术公开了一种合成2‑氟‑4‑羟基苯甲醛的工艺方法，属于医药中间体技术领域。以间氟苯甲醚为原料，与TEMPMgCl‑LiCl溶液经格氏交换生成2‑氟‑4‑甲氧基苯甲醛，然后经混合路易斯酸催化剂脱保护生成2‑氟‑4‑羟基苯甲醛。该方法具有选择性好、收率高、易操作，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产；避免了其他路线中收率低，步骤繁琐，产品难纯化的问题。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法，属于医药中间体。

技术介绍

1、2-氟-4-羟基苯甲醛主要应用于医药或农药等生理活性化合物的中间体，是广泛的有机砌块化合物，其结构含氟、醛基、酚羟基均可增加或替换其它官能团。

2、目前，文献报道2-氟-4-羟基苯甲醛的制备方法并不多：通常路线均为采用3-氟苯酚羟基上保护，随后丁基锂/dmf上醛基，随后脱保护从而得到2-氟-4-羟基苯甲醛。

3、(1)3-氟苯酚与叔丁基二甲基氯硅烷反应保护羟基，随后丁基锂超低温拔氢后与dmf反应生成醛，随后在酸性条件下脱保护得到2-氟-4-羟基苯甲醛。

4、

5、(2)以间氟苯甲醚上溴，再经丁基锂/dmf上醛基，随后脱保护从而得到2-氟-4-羟基苯甲醛。

6、

7、(3)以2,4-二氟溴苯与甲醇经叔丁醇钾取代反应成甲氧基，再经丁基锂/dmf上醛基，随后脱保护从而得到2-氟-4-羟基苯甲醛。

8、

9、(4)1-溴-2-氟-4-羟基苯与氢化钠，碘甲烷醚化反应，再经丁基锂/dmf上醛基，随后脱保护从而得到2-氟-4-羟基苯甲醛。

10、

11、上述四种方法均需要超低温，对设备要求较高，不利于规模化生产。另外，第一种、第三种以及第四种方法所需试剂价格均贵，且操作繁琐；第二种方法需要用到强腐蚀性溴素，第三种方法选择性较差，产率不高，不适合工业化生产；第四种方法需要使用碘甲烷为剧毒品，对环境不友好，且不易操作，有一定的危险性，具有较高的安全风险。

技术实现思路

1、为了克服上述缺陷，本专利技术提供一种改进合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法。以间氟苯甲醚为原料，与tempmgcl-licl溶液经格氏交换直接生成2-氟-4-甲氧基苯甲醛；然后经混合路易斯酸脱保护生成2-氟-4-羟基苯甲醛。该方法具有选择性好、步骤短，收率高、易操作的优点，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。

2、本专利技术所述合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法，包括以下步骤：

3、

4、步骤a：将间氟苯甲醚和有机溶剂加入反应釜中，控温-40±5℃搅拌滴加tempmgcl-licl溶液，滴加完毕，保温反应；反应完毕，接着控温-40±5℃滴加甲酰化试剂，滴加完毕，自然升至室温反应，得到2-氟-4-甲氧基苯甲醛；

5、步骤b：将2-氟-4甲氧基苯甲醛和有机溶剂加入反应釜中，控温20±5℃搅拌分批加入混合路易斯酸催化剂，加料完毕，保温反应，得到2-氟-4-羟基苯甲醛。

6、进一步地，步骤a中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷。

7、进一步地，步骤a中，所述间氟苯甲醚与tempmgcl-licl摩尔比为1：1-2.5。

8、进一步地，步骤a中，所述甲酰化试剂选自n,n-二甲基甲酰胺或n-甲酰吗啉。

9、进一步地，步骤a中，所述间氟苯甲醚与甲酰化试剂摩尔比为1：1-1.5。

10、进一步地，步骤b中，所述有机溶剂选自苯甲醚、1,3-二甲氧基苯或1,3,5-三甲氧基苯。

11、进一步地，步骤b中，所述混合路易斯酸催化剂选自无水三氯化铝/三溴化硼或无水三氯化铝/三氯化硼混合物。

12、进一步地，步骤b中，所述2-氟-4-甲氧基苯甲醛与混合路易斯酸催化剂摩尔比为1：1.5-2.5。

13、专利技术有益效果

14、1、本专利技术工艺步骤短，选择性好，反应时间短，总收率可以达到80％以上；路线中原料易得，没有毒性的中间体产生，操作简单，无高温高压苛刻反应，无重金属污染物；原料易得且价格低廉，该方法具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。

15、2、本专利技术工艺避免了其他文献方法采用碘甲烷等危险试剂，采用tempmgcl-licl溶液进行格氏交换直接高选择性得到目标取代醛基、采用alcl3及其它混合路易斯酸，来缩短取代反应时间和减少alcl3用量，选择性好，反应条件温和且连续，反应时间短，易操作，终产品纯度可达99.8％。

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【技术保护点】

1.一种合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤A中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷。

3.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤A中，间氟苯甲醚与TEMPMgCl-LiCl摩尔比为1：1-2.5。

4.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤A中，甲酰化试剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N-甲酰吗啉。

5.根据权利要求1所述合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤A中，间氟苯甲醚与甲酰化试剂摩尔比为1：1-1.5。

6.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤B中，有机溶剂选自苯甲醚、1,3-二甲氧基苯或1,3,5-三甲氧基苯。

7.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤B中，混合路易斯酸催化剂选自无水三氯化铝/三溴化硼或无水三氯化铝/三氯化硼混合物。

8.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤B中，2-氟-4-甲氧基苯甲醛与混合路易斯酸催化剂摩尔比为1：1.5-2.5。

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【技术特征摘要】

1.一种合成2-氟-4-羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤a中，有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙氧基甲烷。

3.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤a中，间氟苯甲醚与tempmgcl-licl摩尔比为1：1-2.5。

4.根据权利要求1所述合成2-氟-4羟基苯甲醛的工艺方法，其特征在于：步骤a中，甲酰化试剂选自n,n-二甲基甲酰胺或n-甲酰吗啉。

5.根据权利要求1所述合成2-氟-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖英楠，李晓，孙福元，郑鹏，
申请(专利权)人：大连双硼医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：

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