【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及尤其是促凝血肽(procoagulant peptides)及其在止血、血栓、血管生成和伤口愈合中的应用的领域。
技术介绍
1、促凝血剂(procoagulants)有多种应用来帮助凝血因子减少或缺少的动物和人类。障碍如血友病；参与凝血级联的各种蛋白质的遗传突变；获得性凝血障碍；对紧急或创伤情况下和战争地区中的人的治疗说明了这些应用中的一些。
2、在出血性障碍和凝血降低或停止的其它情况下，必须上调止血和血管生成来纠正这些缺陷。出血不受控制是疾病最重要的指征之一，并且可能是局部性的，也可能是全身性的。局部出血可能与组织和器官的损伤有关，并且可能因止血调节系统缺陷而加重。
3、出血水平升高可能是由于构成止血调节系统的部分的任意凝血因子的先天性或获得性缺陷。到目前为止，治疗主要集中在全血输注、血小板输注和因子替代上，这些治疗显示并不安全或并不总有效。大量的长期因子替代疗法接受者可能会生成替代因子的中和抗体，从而导致进一步的并发症。
4、因此，仍然需要用于治疗出血障碍的新的治疗剂(一种或多种)和方法。在宽广范围的出血障碍中安全、方便且有效的单一药剂将会对临床实践产生有利影响。
技术实现思路
1、本专利技术在一些实施方式中提供促凝血肽及其在促进止血、血栓、血管生成、伤口愈合或其任意组合中的应用。
2、本专利技术在一些实施方式中至少部分基于如下发现：在两种体内大鼠模型中(实施例2)和在血友病小鼠中(实施例3)，以及在小鼠伤口愈
3、根据第一方面，提供包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，所述肽包含c-末端酰胺基。
4、根据另一方面，提供包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，其中所述肽包含c-末端酰胺基和n-末端酰基。
5、根据另一方面，提供药物组合物，其包含本文公开的肽，和药学上可接受的载剂。
6、根据另一方面，提供伤口敷料，其包含下列中的任一种：(a)本文公开的肽；和(b)本文公开的药物组合物。
7、根据另一方面，提供治疗需要伤口愈合的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)c-末端酰胺基或(ii)c-末端酰胺基和n-末端酰基，从而治疗所述需要伤口愈合的对象。
8、根据另一方面，提供治疗需要引发凝血的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，所述肽包含：(i)c-末端酰胺基或(ii)c-末端酰胺基和n-末端酰基，从而治疗所述需要引发凝血的对象。
9、在一些实施方式中，所述酰基是乙酰基。
10、在一些实施方式中，所述肽包含至少10个氨基酸残基。
11、在一些实施方式中，所述肽包含12至25个氨基酸。
12、在一些实施方式中，所述肽包含氨基酸序列：gskrrklrvylh(seq id no:4)。
13、在一些实施方式中，所述肽包含seq id no:2(gskrrklrvylhct)。
14、在一些实施方式中，所述肽包含seq id no:3(vqgskrrklrvylh)。
15、在一些实施方式中，所述肽是促凝血肽。
16、在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗需要引发凝血的对象。
17、在一些实施方式中，所述对象遭受伤口、出血或两者。
18、在一些实施方式中，所述对象患有选自以下的疾病或障碍：止血障碍、抗凝障碍、血管生成相关疾病及其任意组合。
19、在一些实施方式中，所述止血障碍是抗凝障碍。
20、在一些实施方式中，所述抗凝障碍是血友病。
21、在一些实施方式中，所述施用包括：皮下施用、静脉内施用、局部施用或其任意组合。
22、在一些实施方式中，所述治疗包括：在所述对象中增加因子xa血清水平、减少凝块形成时间、增加血栓强度、减少失血体积或重量、减少出血时间、减小伤口大小、增加血管数量及其任意组合。
23、在一些实施方式中，所述治疗包括增加增殖内皮细胞、迁移内皮细胞或两者的数量。
24、在一些实施方式中，所述治疗包括增加对象中选自乙酰肝素酶(heparanase)、组织因子(tf)、组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,tfpi)、tfpi-2及其任意组合的至少一种生物标记凝血标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合。
25、在一些实施方式中，所述治疗包括增加所述对象中p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或两者。
26、在一些实施方式中，所述增加是在所述对象的细胞中。
27、在一些实施方式中，所述细胞是内皮细胞。
28、在一些实施方式中，所述方法还包括确定获自或衍生自所述对象的样品中以下的步骤：因子xa血清水平、凝块形成时间、血栓强度、失血体积或重量、出血时间、伤口大小、血管数量、增殖内皮细胞数量、迁移内皮细胞数量、选自乙酰肝素酶、组织因子(tf)、组织因子途径抑制剂(tfpi)、tfpi-2及其任意组合的至少一种凝血生物标记或标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或其任意组合。
29、除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语都具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本专利技术实施方式的实践或测试中，但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在有冲突的情况下，以本专利说明书(包括定义)为准。另外，这些材料、方法和实例仅仅是说明性的，而不意图必然是限制性的。
30、通过下文给出的详细描述，本专利技术的其它实施方式和部全适用范围将变得显而易见。然而，应当理解的是，详细描述和具体实例，虽然指示了本专利技术的优选实施方式，但是仅仅是以说明的方式给出的，因为根据此详细描述，在本专利技术的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
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1.包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含C-末端酰胺基。
2.包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，其中所述肽包含C-末端酰胺基和N-末端酰基。
3.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述酰基是乙酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其中所述肽包含至少10个氨基酸残基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽，其包含12至25个氨基酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ IDNO:4)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽，其为促凝血肽。
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的肽，以及药学
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗需要引发凝血的对象。
12.伤口敷料，其包含以下中的任一个：(a)权利要求1至9中任一项所述的肽；和(b)权利要求10或11所述的药物组合物。
13.用于治疗需要伤口愈合的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)C-末端酰胺基或(ii)C-末端酰胺基和N-末端酰基，从而治疗所述需要伤口愈合的对象。
14.用于治疗需要引发凝血的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)C-末端酰胺基或(ii)C-末端酰胺基和N-末端酰基，从而治疗所述需要引发凝血的对象。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述酰基是乙酰基。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述肽包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ ID NO:4)。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述肽包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)。
18.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述肽包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述对象遭受伤口、出血或两者。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述对象患有选自以下的疾病或障碍：止血障碍、抗凝障碍、血管生成相关疾病及其任意组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述止血障碍是抗凝障碍。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗凝障碍是血友病。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中所述施用包括：皮下施用、静脉内施用、局部施用或其任意组合。
24.根据权利要求14至23中任一项所述的方法，其中所述治疗包括：在所述对象中增加因子Xa血清水平、减少凝块形成时间、增加血栓强度、减少失血体积或重量、减少出血时间、减小伤口大小、增加血管数量及其任意组合。
25.根据权利要求14至24中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加增殖内皮细胞、迁移内皮细胞或两者的数量。
26.根据权利要求14至25中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述对象中选自乙酰肝素酶、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种生物标记凝血标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合。
27.根据权利要求14至26中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述对象中p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或两者。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述增加是在所述对象的细胞中。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述细胞是内皮细胞。
30.根据权利要求14至29中任一项所述的方法，其还包括确定获自或衍生自所述对象的样品中以下的步骤：因子Xa血清水平、凝块形成时间、血栓强度、失血体积或重量、出血时间、伤口大小、血管数量、增殖内皮细胞数量、迁移内皮细胞数量、...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含c-末端酰胺基。
2.包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，其中所述肽包含c-末端酰胺基和n-末端酰基。
3.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述酰基是乙酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其中所述肽包含至少10个氨基酸残基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽，其包含12至25个氨基酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其包含氨基酸序列：gskrrklrvylh(seq idno:4)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其包含seq id no:2(gskrrklrvylhct)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其包含seq id no:3(vqgskrrklrvylh)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽，其为促凝血肽。
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的肽，以及药学上可接受的载剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗需要引发凝血的对象。
12.伤口敷料，其包含以下中的任一个：(a)权利要求1至9中任一项所述的肽；和(b)权利要求10或11所述的药物组合物。
13.用于治疗需要伤口愈合的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)c-末端酰胺基或(ii)c-末端酰胺基和n-末端酰基，从而治疗所述需要伤口愈合的对象。
14.用于治疗需要引发凝血的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含seq id no:1(krrklr)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)c-末端酰胺基或(ii)c-末端酰胺基和n-末端酰基，从而治疗所述需要引发凝血的对象。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述酰基是乙酰基。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述肽包含氨基酸序列：gskrrklrvylh(seq id no:4)。
17.根据权利要求13至16中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：Y·纳迪尔，
申请(专利权)人：兰巴姆医疗技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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