包含酸不稳定药物的稳定药用组合物制造技术

本发明专利技术提供了酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，所述组合物包含：ａ）酸不稳定药物包衣的内核；ｂ）没有碱性稳定剂和所述苯并咪唑化合物的第一中间包衣；ｃ）包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和，ｄ）外部肠溶层。本发明专利技术还提供了制备它们的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定药用组合物。更明确的说，本专利技术提供了包含用于酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的固体载体的药用组合物和制备它们的方法。方面背景取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑为已知的胃质子泵抑制剂。兰索拉唑为有效抑制胃酸分泌的取代苯并咪唑化合物。该药物用于治疗胃和十二指肠溃疡、严重腐蚀性食管炎、Zolinger-Ellison综合征和幽门螺杆菌(H.pylori)的根除。其它有效治疗这些疾病的质子泵抑制剂的取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物包括奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、羟基奥美拉唑、帕瑞拉唑(pariprazole)、吡帕拉唑和替那拉唑。来明拉唑为取代的2-(苯基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物，也为有效治疗这些疾病的质子泵抑制剂。归属于Takeda Chemical Industries，Ltd的美国专利No.4,628,098中公开了兰索拉唑本身。其化学名为(2-甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑)，具有下面的化学式A 其中R1为甲基，R2为三氟-乙氧基， R3为氢且R4为氢。奥美拉唑和泮托拉唑都有兰索拉唑抑制胃酸分泌的能力。众所周知，取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和来明拉唑在酸性条件下的稳定性很差。其稳定性随pH的降低而下降。例如，水性兰索拉唑组合物在酸性条件下(pH5)的半衰期为大约30分钟，而在中性条件(pH7)下的半衰期为大约18小时。此外，这些取代苯并咪唑化合物的稳定性也受热和湿度的负面影响。取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和来明拉唑为酸不稳定的。这些化合物经常被设计为肠溶包衣剂型以避免活性药物成分(API)在胃中的低pH下降解。但是，由于肠溶包衣通常含有酸性化合物，用这些类型的包衣直接覆盖取代苯并咪唑化合物会导致API的降解和分解，从而引起活性药物成分制剂脱色，随时间推移失去其活性内容物。已针对该稳定性问题做了尝试。一种方法涉及在取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑制剂中掺入碱性反应剂。例如，美国专利Nos.4,628,098、5,026,560、6,296,875、6,123,962、6,017,560、5,879,708、6,639,478、5,433,959、5,093,132、4,689,333和5,045,321中公开了包含取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物和无机碱性盐的的稳定药用组合物。在这些制剂中的无机碱性盐与取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物“贴合(even contact)”。美国专利No.5,626,875中公开了包含取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的没有碱性稳定剂的药用制剂。作为替代，其用非碱性隔离层使含有苯并咪唑化合物的核与酸性肠溶包衣分离。″Stabilized Pharmaceutical Formulation of an Acid LabileBenzimidazole Compond and Its Preparation″(发表于2002年10月，The IP.com Journal)中公开的多微粒递药系统形式的稳定药用制剂。该系统包含a)由取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物包衣的惰性核；b)含有碱性反应剂的中间包衣；和，c)外部肠溶层。在药物包含层和含有任何碱性稳定剂的中间包衣间没有分离。不断需要含有酸不稳定药物如取代的2-(2-吡啶基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物或取代的2-(苯基甲基)亚硫酰基-1H-苯并咪唑化合物的稳定药用组合物及制备它们的方法。专利技术简述本专利技术提供了酸不稳定药物的稳定药用组合物，包含a)酸不稳定药物包衣的内核；b)没有碱性稳定剂和酸不稳定药物的第一中间包衣；c)包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和d)外部肠溶层。优选地，所述内核由惰性高级(nonpareil)糖球状物制得。所述酸不稳定药物优选为药学活性的取代苯并咪唑化合物。所述药学活性的取代苯并咪唑化合物可包括兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑和雷贝拉唑。优选地，所述药学活性的取代苯并咪唑化合物为兰索拉唑。所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物；而所述第二中间包衣包含碱性稳定剂。本专利技术提供了包含酸不稳定药物，优选药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，其在酸性溶出介质中抵抗溶出。但是，当介质换为碱性缓冲液时，所述组合物在1小时内溶解。本专利技术提供了制备酸不稳定药物的稳定药用组合物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的方法，所述方法包括以下步骤a)在胺存在下用含有酸不稳定药物的水性混悬液包被内核；b)用第一中间包衣涂覆(layering)所述内核；c)用第二中间包衣涂覆所述第一中间包衣；和d)用外部肠溶层涂覆第二中间包衣，其中所述第一中间包衣没有碱性稳定剂和酸不稳定药物，第二中间包衣包含碱性稳定剂，优选地，所述内核为惰性糖球状物。优选地，所述内核的直径为约850-约1,000微米。或者，约400-约500微米的较大的惰性糖球状物与约250-约350微米的较小的惰性糖球状物以重量比率约2∶1-约2.5∶0.5混合形成惰性糖球状物混合物；得自所述惰性糖球状物混合物的惰性糖球状物在本专利技术另一优选的实施方案中可被用作内核。优选地，步骤a)中的水性混悬液还包含羟丙基甲基纤维素和/或超细滑石粉。优选地，步骤a)中的胺在水性混悬液中以胺水溶液存在。优选地，所述酸不稳定药物为药学活性的取代苯并咪唑化合物，更优选为兰索拉唑，且所述胺为氨。更优选地，步骤a)中所用的氨的量占步骤a)中所用的水性混悬液的约0.005％-约0.3％(w/w)，优选约0.005％-约0.03％(w/w)，其中所述水性混悬液的重量包括酸不稳定药物、水、氨和任选羟丙基甲基纤维素和超细滑石粉的重量，但不包括内核的重量。甚至更优选地，向步骤a)水性混悬液中加入约30％(v/v)的氨水溶液以提供步骤a)中所必需的氨的量。例如，可在步骤a)中的水性混悬液中加入约0.02％-约0.1％(w/w)的30％(v/v)氨水溶液。优选地，所述第一中间包衣可通过用包含超细滑石粉和羟丙基甲基纤维素的分散体包衣来涂覆。优选地，所述第二中间包衣可通过用包含羟丙基甲基纤维素和碳酸镁的分散体包衣来涂覆。优选地，所述外部肠溶包衣可通过含有超细滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和异丁烯酸共聚物的分散体来涂覆。可用不同类型的异丁烯酸共聚物，它们包括A型异丁烯酸共聚物(EudragitL-100)、B型异丁烯酸共聚物(EudragitS-100)、C型异丁烯酸共聚物(EudragitL 30D55，EudragitL-100-55)和异丁烯酸甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(EudragitFS)。在本专利技术稳定药用组合物中的酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物为颗粒形式，其优选具有小于约35微米的90th体积百分率的(volume percentile)粒径和大于0.5m2/g的比表面积。专利技术详述本专利技术提供了包含酸不稳定药物如药学活性的取代苯并咪唑化合物的稳定药用组合物，其中在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种酸不稳定药物的稳定药用组合物，包含：ａ）用酸不稳定药物包衣的内核；ｂ）没有碱性稳定剂和酸不稳定药物的第一中间包衣；ｃ）包含碱性稳定剂的第二中间包衣；和ｄ）外部肠溶层，其中所述酸不稳定药物可在ｐＨ３ 时降解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S迪卡普亚，N斯特曼，LA帕多，E伊塔奇，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]