【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类具有atr抑制作用的新化合物及其在制备药物中的用途。
技术介绍
1、共济失调毛细血管扩张突变基因和rad3相关激酶atr(ataxia telangiectasiamutated and rad3-related，atr)是磷脂酰肌醇3-激酶相关蛋白激酶(pikk)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(atm)、dna依赖性蛋白激酶(dna-pk)、生殖器形成抑制基因-1(smg-1)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mtor)和转化/转录相关蛋白(trapp)。atr和atm是细胞dna损伤应答(ddr)通路的关键调节因子，并参与响应于dna损伤而维持基因组的完整性。atr是对受损dna复制应答的ddr的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内dna损伤产生时，atr被募集至dna损伤部位，多种蛋白继而参与调控atr的激活，atr激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖atr通路调控细胞dna损伤修复促进细胞存活，使atr成为有希望的癌症治疗靶点。抑制atr可能增强复制抑制剂的效力。此外atr抑制对于具有高rs水平的细胞，如表达原癌基因或缺乏肿瘤抑制因子的细胞可能有杀伤作用。在这些细胞中抑制atr活性将产生致死量的rs，从而导致细胞死亡。
2、已有部分atr抑制剂报道(wo2015/084384、wo2017/180723、wo2016/061097、wo2014/140644等)，目前已有的atr抑
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，
4、a环选自3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中碳环基、杂环烃基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个ra1取代；
5、每个ra1分别独立选自氢、卤素、氰基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-ora2、-c0～4亚烷基-oc(o)ra2、-c0～4亚烷基-sra2、-c0～4亚烷基-s(o)2ra2、-c0～4亚烷基-s(o)ra2、-c0～4亚烷基-s(o)2nra2ra3、-c0～4亚烷基-s(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-c(o)ra2、-c0～4亚烷基-c(o)ora2、-c0～4亚烷基-c(o)nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2ra3、-c0～4亚烷基-nra2c(o)ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)2ra3、-c0～4亚烷基-nra2s(o)ra3；或者，两个独立的ra1与相连的原子一起形成
6、ra2、ra3分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基或卤素取代的-c2～6炔基；
7、b环选自
8、rb1选自卤素、氰基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orb2、-c0～4亚烷基-oc(o)rb2、-c0～4亚烷基-c(o)rb2、-c0～4亚烷基-c(o)orb2、-c0～4亚烷基-c(o)nrb2rb3、-c0～4亚烷基-nrb2rb3、-c0～4亚烷基-nrb2c(o)rb3；
9、rb2、rb3分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基；
10、且r1和r2与相连的原子一起形成其中r1和r2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个rc1取代；
11、每个rc1分别独立选自氢、卤素、氰基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orc2、-c0～4亚烷基-oc(o)rc2、-c0～4亚烷基-src2、-c0～4亚烷基-s(o)2rc2、-c0～4亚烷基-s(o)rc2、-c0～4亚烷基-s(o)2nrc2rc3、-c0～4亚烷基-s(o)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)rc2、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-c(o)rc2、-c0～4亚烷基-c(o)orc2、-c0～4亚烷基-c(o)nrc2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2c(o)rc3、-c0～4亚烷基-nrc2s(o)2rc3、-c0～4亚烷基-nrc2s(o)rc3、-c0～4亚烷基-p(o)rc2rc3、-c0～4亚烷基-p(o)(orc2)rc3、-c0～4亚烷基-p(o)(orc2)(orc3)、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc4取代；
12、或者，两个独立的rc1与相连的原子一起形成5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的rc4取代
13、rc2、rc3分别独立选自氢、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-c0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-c0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-c0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
14、每个rc4分别独立选自氢、卤素、氰基、-c1～6烷基、-c2～6烯基、-c2～6炔基、卤素取代的-c1～6烷基、卤素取代的-c2～6烯基、卤素取代的-c2～6炔基、-c0～4亚烷基-orc5、-c0～4亚烷基-oc(o)rc5、-c0～4亚烷基-src5、-c0～4亚烷基-s(o)2rc5、-c0～4亚烷基-s(o)rc5、-c0～4亚烷基-s(o)2nrc5rc6、-c0～4亚烷基-s(o)nrc5rc6、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)rc5、-c0～4亚烷基-s(o)(nh)nrc5rc6、-c0～4亚烷基-c(o)rc5、-c0～4亚烷基-c(o)orc5、-c0～4亚烷基-c(o)nrc5rc6、-c0～4亚烷基-nrc5rc6、-c0～4亚烷基-nrc5c(o)rc6、-c0～4亚烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
6.根据权利要求5所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的化合物如下所示：
7.根据权利要求6所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，，其特征在于：
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的化合物为：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其氘代化合物
10.一种药物组合物，包括权利要求1～8任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂；优选地，所述药物组合物，进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
...【技术特征摘要】
1.式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
6.根据权利要求5所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式i所示的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：向永哲，李莉，孙文博，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都硕德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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