【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及cdk4/6抑制剂和抗pd-l1抗体的药物组合，及其用于治疗消化系统肿瘤，特别是胃癌或肝癌的用途。
技术介绍
1、周期蛋白依赖性激酶(cdk)4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期(g1期)进入dna复制期(s1期)。在细胞增殖过程中，cdk4/6与细胞周期素d(cyclind)形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(rb)。肿瘤抑制蛋白rb一旦发生磷酸化，可释放其在未被磷酸化的状态下紧密结合的转录因子e2f，e2f激活进一步转录推动细胞周期通过限制点(r点)并从g1期进展到s期。因此，抑制cdk4/6使之无法形成cyclind-cdk4/6复合物，能够阻滞细胞周期自g1期向s期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。wo2016141881公开了作为选择性的cdk4/6抑制剂取代的2-氢-吡唑衍生物，并具体公开了如下结构的式(i)化合物。
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3、pd-l1(programmed death-ligand l)又称为cd247和b7-h1，是程序性死亡分子l(programmed death，pd-1)的一个配体。pd-l1在多种肿瘤细胞表面高表达，而且肿瘤的恶性程度以及不良预后与pd-l1的表达水平密切相关。在肿瘤微环境中，癌症细胞表面的pd-l1通过与t细胞表面的pd-1或cd80的结合，抑制t细胞的激活和增殖，促进效应t细胞进入衰竭或无反应状态，诱导t细胞的凋亡，刺激辅助t细胞分化成为调节性t细胞，从而阻止t细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。抗pd-l1抗体可以通
4、尽管对增殖性疾病(例如癌症)患者而言有许多治疗选择，仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用，尤其是一种以上药物的组合使用。
技术实现思路
1、一方面，本公开提供了药物组合，其包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐和抗pd-l1抗体
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3、另一方面，本公开提供了用于预防或治疗消化系统肿瘤的药物组合，其包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐和抗pd-l1抗体。
4、在本公开的一些实施方案中，抗pd-l1抗体包含如下氨基酸序列：与seq id no:1或seq id no:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链cdr1区；与seq id no:2或seqid no:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链cdr2区；与seq id no:3或seq id no:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链cdr3区；与seq id no:7或seq id no:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链cdr1区；与seq id no:8或seq id no:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链cdr2区；与seq id no:9或seq id no:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链cdr3区。更进一步地，抗pd-l1抗体包含如下氨基酸序列：选自seq id no:1或seq id no:4的重链cdr1区；选自seq id no:2或seq id no:5的重链cdr2区；选自seq id no:3或seq id no:6的重链cdr3区；选自seq id no:7或seq id no:10的轻链cdr1区；选自seq id no:8或seq id no:11的轻链cdr2区；选自seq id no:9或seq idno:12的轻链cdr3区。更进一步地，所述抗pd-l1抗体包含：具有以seq id no:1示出的氨基酸序列的重链cdr1区，具有以seq id no:2示出的氨基酸序列的重链cdr2区，具有以seq idno:3示出的氨基酸序列的重链cdr3区；以及具有以seq id no:7示出的氨基酸序列的轻链cdr1区，具有以seq id no:8示出的氨基酸序列的轻链cdr2区，具有以seq id no:9示出的氨基酸序列的轻链cdr3区。更进一步地，抗pd-l1抗体包含如下氨基酸序列：与seq id no:13或seq id no:14所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链可变区；与seq id no:15或seq id no:16所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链可变区。更进一步地，所述抗pd-l1抗体包含：选自hu13c5-higg1、hu13c5-higg4、hu5g11-higg1或hu5g11-higg4人源化抗体的可变重链，和选自hu13c5-higg1、hu13c5-higg4、hu5g11-higg1或hu5g11-higg4人源化抗体的可变轻链。
5、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合中，其中所述式(i)化合物或其可药用盐和抗pd-l1抗体包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(i)化合物或其药学上可接受的盐和抗pd-l1抗体联合使用以治疗或预防消化系统肿瘤的说明。
6、在一些实施方案中，所述药物组合，其中所述式(i)化合物或其可药用盐与抗pd-l1抗体分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括式(i)化合物或其可药用盐与抗pd-l1抗体联合使用治疗患者消化系统肿瘤的说明。
7、在本公开的一些实施方案中，所述的药物组合包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗pd-l1抗体的药物组合物。
8、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗pd-l1抗体的药物组合物包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包含将式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗pd-l1抗体的药物组合物联合使用以治疗或预防消化道肿瘤的说明。
9、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，其中所述式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗pd-l1抗体的药物组合物分开包装于各自的药盒中，所述试剂盒还包含将式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗pd-l1抗体的药物组合物联合使用以治疗或预防消化道肿瘤的说明。
10、在本公开的一些方案中，所述药物组合中，其中所述式(i)化合物或其可药用盐和抗pd-l1抗体各自呈药物组合物形式，可同时、顺序或间隔给药。
11、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，所述式(i)化合物的药学上可接受的盐是马来酸盐，例如式(i)化合物的单马来酸盐。
12、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合，其含有以式(i)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
13、在本公开的一些实施方案中，所述药物组合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物组合，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和抗PD-L1抗体
2.如权利要求1所述的药物组合，所述抗PD-L1抗体包含如下氨基酸序列：与SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR1区；与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR2区；与SEQ ID NO:3或SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链CDR3区；与SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR1区；与SEQ ID NO:8或SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR2区；与SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链CDR3区。
3.如权利要求1所述的药物组合，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗PD-L1抗体的药物组合物。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其含有以式(I)化合物计为20～240mg、4
5.如权利要求4所述的药物组合，其中式(I)化合物的药物组合物为单剂量或多剂量，优选式(I)化合物的药物组合物为多剂量。
6.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其含有600～2400mg的抗PD-L1抗体的或其药物组合物；
7.如权利要求6所述的药物组合，其中式(II)化合物的药物组合物为多剂量。
8.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其为适用于在单个治疗周期内施用的药物组合物，其包括重量比分别为(1.0-6.5)：1、优选(2.0-6.5):1、更优选(2.0-3.5):1、更优选(2.1-3.2):1、最优选(2.6-3.2):1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和抗PD-L1抗体。
9.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为一日剂量；或者，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为每日一次剂量。
10.权利要求1-8中任一项所述的药物组合在制备用于治疗或预防消化系统肿瘤的药物的用途。
...【技术特征摘要】
1.药物组合，其包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐和抗pd-l1抗体
2.如权利要求1所述的药物组合，所述抗pd-l1抗体包含如下氨基酸序列：与seq idno:1或seq id no:4所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链cdr1区；与seq id no:2或seq id no:5所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链cdr2区；与seq id no:3或seq idno:6所示的氨基酸序列有至少80％同源性的重链cdr3区；与seq id no:7或seq id no:10所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链cdr1区；与seq id no:8或seq id no:11所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链cdr2区；与seq id no:9或seq id no:12所示的氨基酸序列有至少80％同源性的轻链cdr3区。
3.如权利要求1所述的药物组合，其包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物和抗pd-l1抗体的药物组合物。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其含有以式(i)化合物计为20～240mg、40～180mg、60～180mg、80～180mg、100～180mg、120～180mg或150～180mg的式(i)化合物或其药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：王欢，于鼎，王训强，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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