【技术实现步骤摘要】
【】本专利技术涉及表现出冠状病毒3cl蛋白酶抑制活性的化合物、以及含有表现出冠状病毒3cl蛋白酶抑制活性的化合物的药物组合物。本专利技术还涉及表现出3cl蛋白酶抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐的晶体和共晶体及含有其的药物组合物。
技术介绍
0、
技术介绍
1、冠状病毒属于巢状病毒目、冠状病毒科、正冠状病毒亚科，基因组大小约为30kb，是已知rna病毒中最大的一条链+链rna病毒。冠状病毒分为α属冠状病毒、β属冠状病毒、γ属冠状病毒和δ属冠状病毒这四个属；作为感染人类的冠状病毒，已知有α属冠状病毒属的两种类型(hcov-229e、hcov-nl63)以及β属冠状病毒的五种类型(hcov-hku1、hcov-oc43、sars-cov、mers-cov、sars-cov-2)共计七种类型。其中，四种类型(hcov-229e、hcov-nl63、hcov-hku1、hcov-oc43)是感冒的病原体，其余三种类型是引起重症肺炎的非典型肺炎(sars)冠状病毒(sars-cov)、中东呼吸综合征(mers)冠状病毒(mers-cov)和新型冠状病毒(sars-cov-2)。
2、新型冠状病毒感染(covid-19)截至2022年1月28日，已确认的感染人数达到3.6亿以上、死亡人数达到563万以上(非专利文献1)。飞沫传播、接触传播和气溶胶传播已被报道为sars-cov-2的主要传播途径，并已证实sars-cov-2以气溶胶在空气中持续漂浮约3小时并保持其传染性(非专利文献2)。潜伏期约2-14天，典型的有
3、在日本，基于对现有药物的药物重新定位，抗病毒药物瑞德西韦、抗炎性药物地塞米松和风湿病药物巴瑞替尼已获批作为covid-19的治疗药物；2022年1月，抗il-6受体抗体托珠单抗已追加获批。此外，2021年7月，抗体鸡尾酒疗法ronapreve(卡西利单抗(casirivimab)/伊姆德维单抗(imdevimab))获特批；2021年9月索托维单抗获特批；2021年12月莫纳皮拉韦获特批。但没有足够的证据证明这些药剂的有效性和安全性。因此，创制一种covid-19的治疗药物是当务之急。
4、当冠状病毒感染细胞时，会合成两种多聚蛋白质。这两种多聚蛋白质中包含两种蛋白酶：一种是产生新的病毒颗粒的结构蛋白质、一种是制作病毒基因组的复制复合体。蛋白酶切断由病毒合成的多聚蛋白质，并起到使每种蛋白质发挥功能不可或缺的作用。在这两种蛋白酶中，3cl蛋白酶(主蛋白酶)承担多数多聚蛋白质的切断(非专利文献4)。
5、于2021年6月完成的作为靶向3cl蛋白酶的covid-19的治疗药物，辉瑞公司的pf-00835231的前药lufotrelvir(pf-07304814)的phase1b临床试验发表于clinicaltrials.gov(nct04535167)。此外，2021年3月，辉瑞公司宣布开始新型冠状病毒感染的治疗药物pf-07321332的phase 1试验。pf-00835231、lufotrelvir及pf-07321332的结构式如下所示，其化学结构与本专利技术化合物不同(非专利文献5、12、13及专利文献6、7)。
6、pf-00835231：
7、【化1】
8、
9、lufotrelvir(pf-07304814)：
10、【化2】
11、
12、pf-07321332：
13、【化3】
14、
15、进一步，于2021年7月开始的以有高危因素的covid-19患者为对象的pf-07321332和利托那韦组合的phase2/3临床试验发表于clinicaltrials.gov(nct04960202)。此外，2021年11月，辉瑞公司网站上报道了与安慰剂相比，paxlovid(tm)(pf-07321332；利托那韦)将高危成人患者的住院或死亡风险降低了89％(非专利文献14)。进一步，2021年12月，paxlovid(tm)在美国获批紧急使用授权，2022年2月10日， pack在日本获特批。
16、尽管非专利文献5-8公开了具有3cl蛋白酶抑制活性的化合物，但这些文献均未描述或暗示与本专利技术相关的化合物。
17、尽管专利文献1-4和8-12公开了具有ρ2x3和/或ρ2x2/3受体拮抗作用的三嗪衍生物和尿嘧啶衍生物，但这些文献均未描述或暗示3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果。
18、尽管非专利文献9-11公开了具有抗肿瘤作用的三嗪衍生物，但这些文献均未描述冠状病毒3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果，此外，也均未描述或暗示与本专利技术相关的化合物。
19、尽管专利文献5公开了具有甘丙肽受体调节作用的三嗪衍生物，但这些文献均未描述冠状病毒3cl蛋白酶抑制活性及抗病毒效果，此外，也均未描述或暗示与本专利技术相关的化合物。
20、【现有技术文献】
21、【专利文献】
22、专利文献1：国际公开第2012/020749号公报
23、专利文献2：国际公开第2013/089212号公报
24、专利文献3：国际公开第2010/092966号公报
25、专利文献4：国际公开第2014/200078号公报
26、专利文献5：国际公开第2012/009258号公报
27、专利文献6：国际公开第2021/205298号公报
28、专利文献7：国际公开第2021/250648号公报
29、专利文献8：中国专利申请公开第113620888号说明书
30、专利文献9：中国专利申请公开第113666914号说明书
31、专利文献10：中国专利申请公开第113735838号说明书
32、专利文献11：中国专利申请公开第113773300号说明书
33、专利文献12：中国专利申请公开第113801097号说明书
34、【非专利文献】
35、非专利文献1：“covid-19dashboard by the center for systems science andengineering at johns hopkins university”，[online]，johns hopkins university，[2022年1月28日检索]，internet<url：https://coronavirus.jhu.edu/map.html>
36、非专利文献2：the new england journal of medicine(2020年)第382本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I'’)：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，R2为3个卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，R3为
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，m为0。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，m为1。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物，其中，化合物的一个及以上的氢分别被2H或3H取代。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防与冠状病毒3CL蛋白酶相关的疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.式(i'’)：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，r2为3个卤素取代的苯基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物，其中，r3为
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，m为0。
7.根据权利要求1～...
【专利技术属性】
技术研发人员：立花裕树，上原彰太，宇纳佑斗，中原健二，垰田善之，笠松幸司，山津维子，安藤茂，饭室敦弘，须藤贵弘，佐佐木道仁，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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