【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，特别涉及一种γ-内酰胺环化合物及制备方法和用途。
技术介绍
1、结肠癌是最常见的癌症相关死亡原因之一，结肠癌的治疗取决于多种因素导致，包括结肠癌的性质、分子因素、年龄以及结肠癌分期等。目前常用的治疗方法有手术/息肉切除、化疗、放疗、联合治疗、免疫治疗等，比较先进的治疗方法有基因治疗、细胞治疗、靶向免疫治疗等。然而，每种治疗方案都有副作用，并且每种疗法都有一定的缺点，如肿瘤复发、靶点缺乏特异性以及抗癌药物的耐药性。因此，对结肠癌治疗方法的改进和探索是未来研究的方向。
2、化疗是结直肠癌症的核心治疗方法，涉及各种类型化学物质的使用。化疗的主要目的是通过靶向抑制dna复制、干扰细胞周期中的染色体分离或直接为肿瘤提供细胞毒环境来破坏癌细胞。治疗结肠癌具有活性的细胞毒性化疗药物包括5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-fu)、奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶/替吡拉西等。批准的有抗egfr单克隆抗体为西妥昔单抗和帕尼单抗。对于所有癌症患者而言，不同类型的治疗方法有不同的副作用。
3、目前研究出新的抗肿瘤药物是本领域技术人员的关注的问题，因此探索一种新型γ-内酰胺环化合物对结肠癌细胞，其具有有效的抗肿瘤活性，对提高结肠癌患者的生存期，改善结肠癌患者的生存质量，有着重要的意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种γ-内酰胺环骨架的化合物及制备方法和应用。采用本专利技术所述方法制得的γ-内酰胺环化合物用于制备抗肿瘤药物，尤其是用
2、本专利技术的技术方案是：
3、具有生物活性的γ-内酰胺环骨架化合物，其具有如下通式结构：
4、
5、式中：r1为芳基、杂芳基、稠杂芳基的任意一种；r2为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、稠杂芳基的任意一种；r3为烷基、环烷基、芳基、杂芳基的任意一种。
6、r1所述芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基为氢、卤原子、烷基、炔基中的任一种；r2所述为芳基、杂芳基、稠杂芳基上的取代基为氢、卤原子、烷基、氰基、硝基、氧三氟甲基、甲氧基中的任一种；r3所述芳基的取代基为氢、卤原子、硝基、三氟甲基、甲氧基的任一种，杂芳基的取代基为氢、甲基。
7、本专利技术采用的有机溶剂中，芳香醛化合物a与丙二腈b经哌啶催化，常温下缩合生成中间体ⅰ；中间体ⅰ再经次氯酸钙氧化，生成环氧化中间体ii；
8、n-羟基邻苯二甲酰亚胺c与苄化溴类化合物d在三乙胺作用下，通过取代反应生成中间体ⅲ；而后经水合肼e肼解，回流反应生成中间体ⅳ；中间体ⅳ与盐酸乙酸乙酯成盐，得盐酸盐中间体ⅴ；
9、中间体ii与中间体ⅴ再经回流反应得中间体ⅵ；
10、溴代苯乙酮类化合物f与二甲硫醚g在常温下反应成盐生成中间体ⅶ；中间体ⅵ与中间体ⅶ在三乙胺辅助下，40℃反应生成最终产物ⅷ。
11、本专利技术所述具有生物活性的γ-内酰胺环骨架化合物的制备方法，具体有以下步骤：
12、
13、1)将a与b加入到乙醇溶液中，在哌啶催化下常温搅拌，得到反应产物，过滤，洗涤沉淀，得到中间体ⅰ；
14、2)将中间体ⅰ加入到四氯化碳溶液中，加入次氯酸钙，搅拌，过滤，洗涤沉淀，浓缩，得到中间体ii；
15、3)将c与d溶解在n,n-二甲基甲酰胺溶液中，在三乙胺催化下，搅拌12小时，随后将反应液倒入水中，加入二氯甲烷，萃取，得到有机溶剂层，用无水硫酸钠干燥，得到中间体ⅲ；
16、4)将中间体ⅲ加入到乙醇溶液中，加入e，得到反应溶液；将所述反应溶液加热到75℃，搅拌7-8小时，得到反应产物，向所述反应产物中加入乙醇，过滤，洗涤沉淀，浓缩除去溶剂得到中间体ⅳ；
17、5)将中间体ⅳ加入到乙酸乙酯溶液中，然后加入盐酸乙酸乙酯溶液，常温搅拌2小时，得到反应产物，过滤，洗涤沉淀，得到中间体ⅴ；
18、6)将2)所得的中间体ii与5)所得的中间体ⅴ加入到乙腈溶液中，加热到78℃，搅拌7-8小时，得到反应产物，浓缩，加入二氯甲烷，萃取，取有机溶剂层，浓缩，柱层析纯化，得到中间体ⅵ；
19、7)将f与g加入到甲苯溶液中，常温搅拌5小时，得到反应产物，向所述反应产物中加入甲苯过滤，洗涤沉淀，得到中间体产物ⅶ；
20、8)将中间体ⅵ与中间体ⅶ加入1,2-二氯乙烷溶液中，在三乙胺催化下，40℃搅拌7-8小时，得到反应产物，浓缩，柱层析纯化，得到最终产物ⅷ。
21、步骤1)所述a为芳香醛化合物，b为丙二腈；
22、优选地，芳香醛化合物：丙二腈：哌啶的摩尔比为9：9：0.01；
23、优选地，步骤1)所述搅拌的时间为1小时，所述洗涤用乙醇洗涤2～3次。
24、步骤3)所述c为n-羟基邻苯二甲酰亚胺，d为苄化溴类化合物；
25、优选地，所述c：d：三乙胺的摩尔比为1:1:1.1。
26、步骤4)所述e为80％的水合肼，用量为5mmol。
27、步骤5)所述洗涤采用乙酸乙酯，洗涤2～3次。
28、步骤7)所述f为溴代苯乙酮类化合物，g为二甲硫醚，其摩尔比为1:5。
29、本专利技术还提供一种γ-内酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
30、所述肿瘤为人结肠癌、肝癌或乳腺癌。
31、本专利技术所述方法反应条件较温和，且反应所需时间较短，反应后处理较简单，产物结构多样，性状稳定等优点。
32、采用本专利技术所述方法制得的γ-内酰胺环化合物用于制备抗肿瘤药物，尤其是用于抗人结肠癌，在抑制人结肠癌hct116细胞增殖活性中具有优异的特异性，是一类良好的先导物，具备进一步成药开发潜力。
33、本专利技术所述γ-内酰胺环化合物通过cck8在胞内抑制结肠癌hct116细胞增殖活性。
34、本专利技术所述γ-内酰胺环化合物对乳腺癌细胞mda231、t47d、mcf7、mda453和肝癌细胞hepg2有显著的增殖抑制作用。
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1.一种具有生物活性的γ-内酰胺环骨架化合物，其特征在于，其具有如下通式结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1所述芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基为氢、卤原子、烷基、炔基中的任一种；R2所述为芳基、杂芳基、稠杂芳基上的取代基为氢、卤原子、烷基、硝基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基中的任一种；R3所述芳基的取代基为氢、卤原子、硝基、三氟甲基、甲氧基的任一种，杂芳基的取代基为氢、甲基。
3.权利要求1或2所述具有生物活性的γ-内酰胺环骨架化合物的制备方法，其特征在于，有以下步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)所述A为芳香醛化合物，B为丙二腈；
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤3)所述C为N-羟基邻苯二甲酰亚胺，D为苄化溴类化合物；
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤4)所述E为80％的水合肼，用量为5mmol。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤5)所述洗涤采用乙酸乙酯，洗涤2～3次。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤
9.权利要求1-2任一所述的γ-内酰胺化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为人结肠癌、肝癌或乳腺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种具有生物活性的γ-内酰胺环骨架化合物，其特征在于，其具有如下通式结构：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：r1所述芳基、杂芳基、稠杂芳基的取代基为氢、卤原子、烷基、炔基中的任一种；r2所述为芳基、杂芳基、稠杂芳基上的取代基为氢、卤原子、烷基、硝基、氰基、氧三氟甲基、甲氧基中的任一种；r3所述芳基的取代基为氢、卤原子、硝基、三氟甲基、甲氧基的任一种，杂芳基的取代基为氢、甲基。
3.权利要求1或2所述具有生物活性的γ-内酰胺环骨架化合物的制备方法，其特征在于，有以下步骤：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤1)所述a为芳香醛化合物，b为丙二腈；
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