【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于治疗三阴性乳腺癌的药物组合物。政府r&d支持的声明该申请是在国家药物开发基金的国家药物开发项目的支持下提出的，由科学和信息通信技术部、贸易、工业和能源部以及卫生和福利部资助(项目唯一编号：hn22c058500)。
技术介绍
1、乳腺癌是美国和欧洲等发达国家女性中最常见的癌症，成为美国40至55岁女性中的主要死因。九分之一的女性将在其一生中患有乳腺癌，并且乳腺癌患者的数量每年增加约15％。在韩国，截至1995年，乳腺癌约占女性癌症患者的11.9％，成为继宫颈癌和胃癌之后的第三大常见癌症，也是继胃癌、肝癌、宫颈癌和肺癌之后的第五大癌症死因，其患病率逐年上升。
2、三阴性乳腺癌(tnbc)占所有乳腺癌病例的10％至20％。tnbc被定义为不表达雌激素受体(er)和孕激素受体(pr)且不过度表达或扩增人类表皮生长因子受体2(her-2)的肿瘤，通过免疫组织化学诊断为乳腺癌肿瘤的一种亚型。由于对许多化疗药物的快速耐药性以及合适靶点的缺乏，tnbc的特征在于其侵略性的临床行为和不良预后。与其他类型的乳腺癌患者相比，tnbc患者通常具有更差的预后，远处器官早期复发的几率更高，并且病死率也更高。目前，还没有获得获批的靶向疗法。传统的微管靶向药物(mtd)如紫杉醇及其半合成衍生物在乳腺癌肿瘤的临床治疗中取得了显著的成功。蒽环类和紫杉类化疗是三阴性乳腺癌的标准治疗。然而，最终，大多数tnbc患者在对治疗最初的暂时反应后会出现耐药性、肿瘤复发和/或转移。因此，开发具有优异疗效的治疗原发性或转移性tnbc的药物，或有
3、此外，在乳腺癌手术期间进行原发性肿瘤切除后，不容易完全移除深藏在周围组织中的所有微小或残留癌症。此外，患者通常在1至2周内不会接受化疗或放疗，直到他们从原发性癌症手术中康复。迄今为止，在此期间还没有针对残留或微小癌症的积极治疗方法。
4、[相关文件]
5、[专利文献]
6、(专利文献1)us2008-0318887 a1
7、[非专利文献]
8、(非专利文献1)magdalena m.dailey et al.,nucleic acids research,2010,vol.38,no.14,pp.4877-4888
9、(非专利文献2)yi zhang et al.oncology letters,2018,vol.15,no.5,pp.6233-6240
10、(非专利文献3)park et al.,sci.transl.med.,2018,vol.10,no.433,eaar1916
技术实现思路
1、本公开旨在提供一种能够有效预防或治疗三阴性乳腺癌(tnbc)(一种现有方法难以治疗的病症)的药物组合物。本公开提出了世界上第一种在难以进行化疗或放疗的原发性癌症手术后时期积极治疗tnbc的方法。本公开的药物组合物有望最大化tnbc患者的存活率并降低复发风险。
2、tnbc的特征在于高度恶性和快速进展和扩散，因此有必要开发靶向疗法。然而，乳腺癌靶向治疗的典型靶点，诸如雌激素受体、her-2受体和孕酮受体是阴性的(与正常细胞相比没有差异)，因此没有合适的靶向治疗。尤其具有挑战性的是三阴性乳腺癌手术切除后转移癌症的治疗，目前没有预防或治疗这种转移的药物。最近，已经进行了使用含有抗癌药的水凝胶贴片来研究tnbc手术切除后癌症转移的抑制的研究(参见非专利文献3)。该研究使用免疫治疗抗癌药物(抗pd-1和抗ctla-4)、细胞因子(il-15sa)和小分子药物(来那度胺、塞来昔布、sting-rr和瑞喹莫特)。在对小鼠进行的实验中，最成功的组(瑞喹莫特和sting-rr组)在切除部位插入药物/水凝胶贴片50天后显示出60％的存活率。这一结果代表了迄今为止抑制tnbc转移的可植入靶向治疗的最先进结果。相比之下，本公开实施方式的药物组合物显示出惊人的100％存活率，表明迄今为止在临床前动物实验中尚未见到的非常有效的治疗。
3、本公开旨在提供用于治疗tnbc的包含寡核苷酸作为活性成分的药物组合物。本公开还提供了具有体内优异稳定性和抗癌作用的药物组合物。
4、本公开旨在提供药物组合物，其在治疗现有疗法难以治疗的原发性或转移性tnbc中表现出优异的有效性。
5、1.本公开的实施方式提供了用于预防或治疗三阴性乳腺癌(tnbc)的药物组合物，其包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
6、[化学式1]
7、(n)x-[tgg]m[ttg][tgg]n-(m)y
8、其中n和m独立地是在5-位或2’-位结合有卤素或羟基的脱氧尿苷(du)、脱氧胞苷(dc)、尿苷(u)或胞苷(c)；x和y独立地是0至10的整数，条件是x和y不都是0；n是1至10的整数；并且m是1至10的整数。
9、2.在实施方式中，n和m可独立地选自由5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-碘脱氧尿苷、5-碘尿苷、5-碘脱氧胞苷、5-碘胞苷、阿糖胞苷、2’,2’-二氟脱氧胞苷、卡培他滨和溴乙烯基脱氧尿苷组成的组。
10、3.在实施方式中，经修饰的寡核苷酸可具有由化学式2至34中任一项所示结构：
11、[化学式2]
12、(n)2-[tgg]1[ttg][tgg]1，
13、[化学式3]
14、(n)2-[tgg]1[ttg][tgg]2，
15、[化学式4]
16、(n)2-[tgg]2[ttg][tgg]1，
17、[化学式5]
18、(n)2-[tgg]2[ttg][tgg]2，
19、[化学式6]
20、(n)2-[tgg]2[ttg][tgg]3，
21、[化学式7]
22、(n)2-[tgg]3[ttg][tgg]2，
23、[化学式8]
24、(n)2-[tgg]3[ttg][tgg]3，
25、[化学式9]
26、(n)2-[tgg]3[ttg][tgg]4，
27、[化学式10]
28、(n)2-[tgg]4[ttg][tgg]3，
29、[化学式11]
30、(n)2-[tgg]4[ttg][tgg]4，
31、[化学式12]
32、(n)2-[tgg]4[ttg][tgg]5，
33、[化学式13]
34、(n)2-[tgg]5[ttg][tgg]4，
35、[化学式14]
36、(n)2-[tgg]5[ttg][tgg]5，
【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，N和M独立地选自由5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-碘脱氧尿苷、5-碘尿苷、5-碘脱氧胞苷、5-碘胞苷、阿糖胞苷、2’,2’-二氟脱氧胞苷、卡培他滨和溴乙烯基脱氧尿苷组成的组。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸具有化学式2至34中任一项所示结构：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，n是1至5的整数，并且m是1至5的整数。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，x和y独立地是0至5的整数，条件是x和y不都是0。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸具有化学式12所示结构：
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，N是2’,2’-二氟脱氧胞苷。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述三阴性乳腺癌是转移性三阴性乳腺癌。
9.根据权利要求
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物预防或治疗受试者的转移性癌症或肿瘤。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述转移性癌症为肺癌、脑癌、骨肉瘤、肝癌或淋巴瘤。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸以约0.01mg/kg至约100mg/kg的剂量施用。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物每周施用一次、每两周施用一次、每三周施用一次或每月施用一次。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物进一步包含生物材料。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以胶原分散体或水凝胶分散体的制剂施用。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物以溶胶-凝胶或贴片形式的制剂施用。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，将所述药物组合物植入有需要的受试者的三阴性乳腺癌手术切除部位。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物通过静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内、皮内、经皮、局部或皮下施用至有需要的受试者。
19.一种用于预防或治疗三阴性乳腺癌手术切除后发生的转移性癌症或肿瘤的药物组合物，包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于预防或治疗三阴性乳腺癌的药物组合物，包含具有化学式1所示结构的经修饰的寡核苷酸或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，n和m独立地选自由5-氟脱氧尿苷、5-氟尿苷、5-氟脱氧胞苷、5-氟胞苷、5-碘脱氧尿苷、5-碘尿苷、5-碘脱氧胞苷、5-碘胞苷、阿糖胞苷、2’,2’-二氟脱氧胞苷、卡培他滨和溴乙烯基脱氧尿苷组成的组。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸具有化学式2至34中任一项所示结构：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，n是1至5的整数，并且m是1至5的整数。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，x和y独立地是0至5的整数，条件是x和y不都是0。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述经修饰的寡核苷酸具有化学式12所示结构：
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，n是2’,2’-二氟脱氧胞苷。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述三阴性乳腺癌是转移性三阴性乳腺癌。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物被施用至经历三阴性乳腺癌手术切除的受试者。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物预防或治疗受...
【专利技术属性】
技术研发人员：李仲桓，李钟旭，李世娜，朴韩瑟，
申请(专利权)人：因特欧力多公司，
类型：发明
国别省市：
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