【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药品制造领域，具体涉及一种工业化制备氨磷汀冻干制剂的制备方法。
技术介绍
1、氨磷汀(amifostine)，别名安磷汀，化学名称为2-[(3-氨基丙基)氨基]乙基硫代二氢磷酸酯，是含有一个磷酸基团的小分子化合物，为正常细胞保护剂，用于化疗不良反应的预防。
2、目前市售氨磷汀制剂类型只有注射用冻干粉针剂，因此对氨磷汀注射用冻干粉针剂的工艺改进的研究报道较多。例如：专利zl00119038.5公开了在无菌条件下通过调节ph，冷冻结晶出氨磷汀，由于无需冻干，且必须过筛分装，其最大实施批量氨磷汀仅100g；专利zl200410037763.x公开了对氨磷汀的丙酮和水的溶液冻干结晶出氨磷汀，由于使用丙酮溶剂，冷冻干燥过程要进行退火，且温度范围宽，时间长，其最大实施批量仅250g；专利zl200810146538.8公开了对氨磷汀的乙醇丙酮混合溶剂和水的混合溶液冻干结晶出氨磷汀，由于使用乙醇丙酮混合溶剂，冷冻干燥过程中需长时间的低温干燥，其最大实施批量仅120g；专利zl93117436.8虽然公开了用水和乙醇作为氨磷汀的溶剂，但冷冻干燥过程需进行退火，温度范围宽，冷冻干燥时间长超过50小时，其最大实施批量也仅438.3g。
3、专利zl93117436.8公开的氨磷汀冻干制剂的制备方法中不涉及丙酮，原料少，工艺简单，尝试将其在符合粉针剂的洁净度等级环境中放大生产，发现其无法制备出符合质量要求、批间一致性良好的冻干粉针剂，解决目前存在的工业化批量生产氨磷汀冻干制剂难的问题。
1、为了解决上述问题，本专利技术提供了一种工业化制备氨磷汀冻干制剂的方法，它包括如下步骤：
2、(1)在c级洁净区，取氨磷汀，加水溶解，再加乙醇混匀，0～25℃静置0.5～10h，过滤；
3、(2)在a级洁净区，取步骤(1)所得滤液，0～25℃静置0.5～10h，冻干，即得。
4、进一步地，步骤(1)所述溶解的温度＞30℃。
5、进一步地，步骤(1)所述过滤是用0.22μm微孔滤膜过滤。
6、进一步地，步骤(2)所述冻干是先以1～15min/℃降温至-18～-48℃，预冻1～10h，再在真空度0.2mbar以上，温度-30～0℃真空干燥至压力测试0.05～2pa/m2/120s。
7、更进一步地，步骤(2)所述冻干是先以3～10min/℃降温至-20～-30℃，预冻2～4h，再在真空度0.2mbar以上，温度-30～0℃真空干燥至压力测试为0.05～2pa/m2/120s。
8、更进一步地，步骤(2)所述冻干是先以3～10min/℃降温至-25℃，预冻2～4h，再在真空度0.2mbar以上，温度-20～0℃真空干燥至压力测试为0.05～2pa/m2/120s。
9、进一步地，所述静置的温度为5～20℃，时间1～2h。
10、进一步地，所述氨磷汀、水和乙醇的质量体积比为80～200mg：0.78～0.9ml：0.1～0.25ml。
11、更进一步地，所述氨磷汀、水和乙醇的质量体积比为125mg：0.8～0.9ml：0.1～0.2ml。
12、更进一步地，所述氨磷汀、水和乙醇的质量体积比为125mg：0.85ml：0.15ml。
13、本专利技术氨磷汀冻干制剂的制备方法，用水和乙醇作为氨磷汀的溶剂，在符合冻干制剂制备环境要求下的洁净度区间中，以特定温度静置特定时间，除菌和析出晶种，再以特定冻干条件，强化氨磷汀在降温过程中进行充分结晶，能得到批间一致性好，稳定性高，质量合格的氨磷汀粉针剂，且能达到公斤级的批量生产，从而解决目前氨磷汀粉针剂结晶不充分，时间长而无法工业化大生产的问题，具备实际推广应用价值。
14、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
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1.一种工业化制备氨磷汀冻干制剂的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述溶解的温度＞30℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述过滤是用0.22μm微孔滤膜过滤。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述冻干是先以1～15min/℃降温至-18～-48℃，预冻1～10h，再在真空度0.2mbar以上，温度-30～0℃真空干燥至压力测试0.05～2pa/m2/120s。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述冻干是先以3～10min/℃降温至-20～-30℃，预冻2～4h，再在真空度0.2mbar以上，温度-30～0℃真空干燥至压力测试为0.05～2pa/m2/120s。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述冻干是先以3～10min/℃降温至-25℃，预冻2～4h，再在真空度0.2mbar以上，温度-20～0℃真空干燥至压力测试为0.05～2pa/m2/120s。
7.根据权利要求1
8.根据权利要求1～7所述的方法，其特征在于：所述氨磷汀、水和乙醇的质量体积比为80～200mg：0.78～0.9ml：0.1～0.25ml。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述氨磷汀、水和乙醇的质量体积比为125mg：0.8～0.9ml：0.1～0.2ml，优选125mg：0.85ml：0.15ml。
...【技术特征摘要】
1.一种工业化制备氨磷汀冻干制剂的方法，其特征在于：它包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述溶解的温度＞30℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述过滤是用0.22μm微孔滤膜过滤。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述冻干是先以1～15min/℃降温至-18～-48℃，预冻1～10h，再在真空度0.2mbar以上，温度-30～0℃真空干燥至压力测试0.05～2pa/m2/120s。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤(2)所述冻干是先以3～10min/℃降温至-20～-30℃，预冻2～4h，再在真空度0.2mbar以上，温度-30～0℃真空干燥至压力测试为0...
【专利技术属性】
技术研发人员：聂义，付训忠，张艳娜，丁兆，胡和平，王佳辉，
申请(专利权)人：四川汇宇制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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