本发明专利技术涉及一种达比加群酯中间体的制备方法，属于药物化学技术领域。具体而言涉及关键中间体式3化合物和式4化合物及其苯磺酸盐的合成。常见的制备方法中往往式3化合物需要柱层析分离纯化，式4化合物的盐存在吸湿性和结晶性差、结晶纯度低等问题。本发明专利技术提供的方法极大程度提高了达比加群酯的合成效率，在实现高收率高纯度的同时缩短了操作时间，工艺简便，成本低廉，适合大规模工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种达比加群酯中间体的制备方法。
技术介绍
1、达比加群酯(式a化合物)为德国勃林格殷格翰公司开发上市的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，为达比加群的前药，主要适应症为术后预防深静脉血栓形成以及预防中风，其结构式如下：
2、
3、关于达比加群酯的合成，现有技术中多采用3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(式3化合物)和n-[[2-[[[(4-(氨基亚胺甲基)苯基]胺基]甲基]-1甲基-1h-5-苯并咪唑]羰基]n-2-吡啶基-丙氨酸乙酯(式4化合物)作为关键中间体。以式1化合物为起始原料，经缩合成环，氰基氨解，随后酯化获得达比加群酯，其合成路线大致如下：
4、
5、以原研专利us6087380为例，现有技术中步骤a通常采用n,n’-羰基二咪唑作为催化剂促进环合反应，其后处理需要柱层析分离纯化，中间体式3化合物产率为50％。
6、原研的另一篇专利cn101600709b提供了一种在不经分离的情况下把式3化合物转化成氢溴酸盐，进而制备式4化合物的方法，然而该方法需要大规模使用48％浓氢溴酸水溶液，同时增加了一步成盐操作。
7、另一方面，步骤b中，由于式4化合物的脒基碱性极强，稳定性差极易水解，往往实际制备中需要与酸成盐以提高其稳定性，现有技术中的盐往往存在吸湿性和结晶性差等问题，从而导致结晶后的中间体式4化合物的纯度下降，同样不适用于工业生产。</p>8、因此，开发一种后处理方式简单、成本低廉且高收率高纯度的达比加群酯制备方法是十分有必要的。
技术实现思路
1、本申请一方面提供了一种达比加群酯中间体式3化合物的制备方法，其步骤如下：
2、
3、a).式2化合物与n,n’-羰基二咪唑加入有机溶剂中反应；
4、b).加入胺类盐酸盐，搅拌并反应；
5、c).降温后加入式1化合物并反应；
6、d).反应液浓缩后加入冰醋酸，升温并继续反应。
7、在一些实施方案中，步骤a的温度为10-40℃；在一些实施方案中，步骤a的温度为15-35℃；在一些实施方案中，步骤a的温度为20-30℃。
8、在一些实施方案中，步骤a的反应时间为1.5-5h；在一些实施方案中，步骤a的反应时间为2-4h；在一些实施方案中，步骤a的反应时间为2-3h。
9、在一些实施方案中，步骤a的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙醇中的一种或几种；在一些实施方案中，步骤a的有机溶剂优选为二氯甲烷。
10、在一些实施方案中，步骤b的反应时间为0.1-1h；在一些实施方案中，步骤b的反应时间为0.3-0.7h；在一些实施方案中，步骤b的反应时间为0.5h。
11、在一些实施方案中，步骤b的胺类盐酸盐为芳杂环胺盐酸盐；在一些实施方案中，步骤b的胺类盐酸盐为烷基胺盐酸盐；在一些实施方案中，步骤b的胺类盐酸盐为咪唑盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐中的一种或多种。
12、在一些实施方案中，步骤c的反应温度为0-20℃；在一些实施方案中，步骤c的反应温度为0-15℃；在一些实施方案中，步骤c的反应温度为0-10℃。
13、在一些实施方案中，步骤c的反应时间为2-6h；在一些实施方案中，步骤c的反应时间为3-5h；在一些实施方案中，步骤c的反应时间为3-4h。
14、在一些实施方案中，步骤d的反应温度为75-100℃；在一些实施方案中，步骤d的反应温度为80-95℃；在一些实施方案中，步骤d的反应温度为85-90℃。
15、在一些实施方案中，步骤d的反应时间为1-3h；在一些实施方案中，步骤d的反应时间为1.5-2.5h。
16、在一些实施方案中，反应结束后收集有机相，浓缩后直接用于后续反应。
17、在一些实施方案中，式3化合物的产率为90.0％以上；在一些实施方案中，式3化合物的产率为95.0％以上；在一些实施方案中，式3化合物的产率为99.0％以上。
18、在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.0％以上；在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.2％以上；在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.4％以上；在一些实施方案中，式3化合物的纯度为99.5％以上。
19、在一些实施方案中，式2化合物：n,n’-羰基二咪唑：胺类盐酸盐的摩尔比为1:0.8:0.1-1:1.1:0.8；在一些实施方案中，式2化合物：n,n’-羰基二咪唑：胺类盐酸盐的摩尔比为1:1:0.1-0.8；在一些实施方案中，式2化合物：n,n’-羰基二咪唑：胺类盐酸盐的摩尔比为1:1:0.5。
20、在一些实施方案中，式2化合物：冰醋酸的摩尔比为1:4-1:7。
21、本申请另一方面提供了一种达比加群酯中间体式4化合物苯磺酸盐的制备方法，其步骤如下：
22、
23、e).式3化合物降温，加入苯磺酸、氯化氢和无水乙醇，低温下反应；
24、f).低温下向反应体系中通入惰性气体，随后加入预冷的无水乙醇；
25、g).低温下通入氨气，随后持续通入氨气并缓慢升温至室温，搅拌反应至终点。
26、在一些实施方案中，步骤e降温至-5-15℃；在一些实施方案中，步骤e降温至-2-12℃；在一些实施方案中，步骤e降温至0-10℃。
27、在一些实施方案中，步骤e的反应温度为5-25℃；在一些实施方案中，步骤e的反应温度为7-20℃；在一些实施方案中，步骤e的反应温度为10-15℃。
28、在一些实施方案中，步骤e的氯化氢和无水乙醇分开投料；在一些实施方案中，步骤e的氯化氢和无水乙醇以氯化氢乙醇溶液的形式投料。
29、在一些实施方案中，步骤f的无水乙醇预冷至-10-15℃；在一些实施方案中，步骤f的无水乙醇预冷至-5-10℃；在一些实施方案中，步骤f的无水乙醇预冷至-5-5℃。
30、在一些实施方案中，步骤f的温度为-10-20℃；在一些实施方案中，步骤f的温度为-5-15℃；在一些实施方案中，步骤f的温度为-5-10℃。
31、在一些实施方案中，步骤g中通入氨气时温度为-15-10℃；在一些实施方案中，步骤g中通入氨气时温度为-10-5℃；在一些实施方案中，步骤g中通入氨气时温度为-5-0℃。
32、在一些实施方案中，反应结束后收集有机相并用甲基叔丁基醚析晶；在一些实施方案中，甲基叔丁基醚析晶采用分步析晶；在一些实施方案中，第一步加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶，降温继续搅拌析晶，第二步再加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶；在一些实施方案中，第一步加入甲基叔丁基醚，15～35℃搅拌析晶，降温至0-15℃继续搅拌析晶，第二步再加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶；在一些实施方案本文档来自技高网
...
【技术保护点】
1.一种具有式3结构的达比加群酯中间体的制备方法，其步骤为：
2.权利要求1所述的制备方法，其中式2化合物：N,N’-羰基二咪唑：咪唑盐酸盐的重量比为1:1:0.1-0.8。
3.权利要求1所述的制备方法，其中式2化合物：冰醋酸的重量比为1:4-1:7。
4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b的胺类盐酸盐为芳杂环胺盐酸盐或烷基胺盐酸盐。
5.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b的胺类盐酸盐为咪唑盐酸盐、二乙胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐中的一种或多种。
6.一种利用权利要求1所述制备方法得到的式3化合物制备具有式4结构的达比加群酯中间体的制备方法，其步骤为：
7.权利要求6所述的制备方法，其中反应结束后收集有机相并用甲基叔丁基醚析晶。
8.权利要求6所述的制备方法，其中反应结束后收集有机相并用甲基叔丁基醚分步析晶
【技术特征摘要】
1.一种具有式3结构的达比加群酯中间体的制备方法，其步骤为：
2.权利要求1所述的制备方法，其中式2化合物：n,n’-羰基二咪唑：咪唑盐酸盐的重量比为1:1:0.1-0.8。
3.权利要求1所述的制备方法，其中式2化合物：冰醋酸的重量比为1:4-1:7。
4.权利要求1所述的制备方法，其中步骤b的胺类盐酸盐为芳杂环胺盐酸盐或烷基胺盐酸盐。
5.权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：张磊，唐兆成，贺绍杰，苏旭，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。