【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学，尤其涉及一种阿普昔腾坦的制备方法以及中间体。
技术介绍
1、阿普昔腾坦(aprocitentan，cas：1103522-45-7)是一款靶向双重内皮素受体的口服拮抗剂，由idorsia与杨森联合开发，是具有新型抗高血压机制的创新药物，在难治性高血压患者中，其降压效果优异，耐受性良好，适用于难治性高血压患者群体，可显著降低患者血压，且降压效果可维持近一年。aprocitentan除具潜力抑制内皮素通路外，其与其他药物产生药物间相互作用的机率低，这些特征都让aprocitentan具潜力成为治疗顽固性高血压的药物。
2、专利(cn105992762a)公开报道的aprocitentan合成路线如下：
3、
4、合成路线中采用化合物d或其盐与四正丁基氟化铵水合物或氟化铯，在碱的存在下在极性非质子性有机溶剂或非质子性有机溶剂的极性混合物中反应生成化合物e，再利用化合物e制备aprocitentan(即化合物f)。该合成路线中使用的氟化铯和四丁基氟化铵价格昂贵，并且反应生成的氟化氢既能腐蚀不锈钢也能腐蚀搪玻璃，不适合工业化大生产。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种阿普昔腾坦的制备方法以及中间体。本专利技术巧妙的用廉价易得的苯亚磺酸钠代替氟化试剂，利用苯砜基的反应活性合成aprocitentan，收率更高，成本更低，且反应过程中没有氟化氢等腐蚀性物质产生，特别适合工业化生产。
2、为了实现上述专利技术目的
3、一种阿普昔腾坦或其盐的制备方法，包括以下步骤：
4、步骤i：将式c所示结构的化合物或其盐、苯亚磺酸钠、酸和溶剂混合进行磺化反应，得到式g所示结构的化合物或其盐；
5、步骤ii：将所述式g所示结构的化合物或其盐、式b所示结构的化合物或其盐、第一碱性化合物和溶剂混合进行取代反应，得到式h所示结构的化合物或其盐；
6、步骤iii：将所述式h所示结构的化合物或其盐、磺酰胺、第二碱性化合物和溶剂混合进行磺酰胺化反应，得到所述阿普昔腾坦或其盐；
7、
8、优选的，所述步骤i中的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、溴化氢和碘化氢中的一种或多种；
9、所述式c所示结构的化合物或其盐和酸的摩尔比为1:(0.5～4)；
10、所述式c所示结构的化合物或其盐和苯亚磺酸钠的摩尔比为1:(1～5)；
11、所述磺化反应的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
12、优选的，所述步骤i中磺化反应的温度为70℃～150℃，反应时间为10～30h。
13、优选的，所述步骤ii中的式g所示结构的化合物或其盐与式b所示结构的化合物或其盐的摩尔比为1:(1～3)；
14、所述式g所示结构的化合物或其盐和第一碱性化合物的摩尔比为1:(1～4)。
15、优选的，所述步骤ii中第一碱性化合物包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾和钠氢中的一种或多种；
16、所述取代反应的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种，
17、优选的，所述步骤ii的取代反应的温度为0℃～60℃，反应时间为12～28h。
18、优选的，所述步骤iii中式h所示结构的化合物或其盐与磺酰胺的摩尔比为1:(1～4)；所述式h所示结构的化合物或其盐与第二碱性化合物的摩尔比为1:(1～3)。
19、优选的，所述步骤iii中的第二碱性化合物包括碱金属氢氧化物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、甲醇钠、叔丁醇钾和碱金属碳酸盐中的一种或多种；
20、所述步骤iii的磺酰胺化反应的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺和n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
21、优选的，所述磺酰胺化反应的温度为50℃～150℃，反应时间为8～22h。
22、优选的，具有式g或式h所示结构。
23、
24、本专利技术提供了一种阿普昔腾坦或其盐的制备方法，包括以下步骤：步骤i：将式c所示结构的化合物或其盐、苯亚磺酸钠、酸和溶剂混合进行磺化反应，得到式g所示结构的化合物或其盐；步骤ii：将所述式g所示结构的化合物或其盐、式b所示结构的化合物或其盐、第一碱性化合物和溶剂混合进行取代反应，得到式h所示结构的化合物或其盐；步骤iii：将所述式h所示结构的化合物或其盐、磺酰胺、第二碱性化合物和溶剂混合进行磺酰胺化反应，得到所述阿普昔腾坦或其盐。本专利技术采用的原料易得，价格便宜，生产成本相对低廉，避免使用价格昂贵的氟试剂；并且，苯砜基的引入避免了反应中生成的氟副产物，避免了工业生产中反应釜被氟试剂腐蚀；本专利技术的反应条件温和，产率高，后处理简单，特别适合工业化生产。
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1.一种阿普昔腾坦或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、溴化氢和碘化氢中的一种或多种；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I的磺化反应的温度为70℃～150℃，反应时间为10～30h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II的式G所示结构的化合物或其盐与式B所示结构的化合物或其盐的摩尔比为1:(1～3)；
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II的第一碱性化合物包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾和钠氢中的一种或多种；
6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II的取代反应的温度为0℃～60℃，反应时间为12～28h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III的式H所示结构的化合物或其盐与磺酰胺的摩尔比为1:(1～4)；所述式H所示结构的化合物
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III的第二碱性化合物包括碱金属氢氧化物、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、甲醇钠、叔丁醇钾和碱金属碳酸盐中的一种或多种；
9.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III的磺酰胺化反应的温度为50℃～150℃，反应时间为8～22h。
10.用于制备阿普昔腾坦的中间体，其特征在于，具有式G或式H所示结构。
...【技术特征摘要】
1.一种阿普昔腾坦或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i中的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、溴化氢和碘化氢中的一种或多种；
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤i的磺化反应的温度为70℃～150℃，反应时间为10～30h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤ii的式g所示结构的化合物或其盐与式b所示结构的化合物或其盐的摩尔比为1:(1～3)；
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤ii的第一碱性化合物包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、叔丁醇钾和钠氢中的一种或多种；
6.根据权利要求1或4所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴望腾，刘翊，叶四明，周立勇，冯玉杰，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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