【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及新化合物及其作为sars-cov-2主蛋白酶(mpro)抑制剂的用途。本文所述的化合物可用于治疗sars-cov-2和相关病毒以及与sars-cov-2:mpro相关的病症(disorder)。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物的制备和在治疗sars-cov-2和相关病毒以及与sars-cov-2:mpro相关的病症中的用途。该化合物和组合物可用于预防sars-cov-2和相关病毒感染的患者因慢性基础疾病或共病引起的死亡或并发症。
技术介绍
1、冠状病毒长期存在于自然界中，并通过动物传染病传播给人类，感染后通常会引起轻微的呼吸道疾病，如普通感冒。然而，在过去的二十年中，导致严重呼吸道疾病的新型人类冠状病毒感染的爆发已经成为一个主要的全球健康问题。这包括2002-2004年爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)，2012-2015年爆发的中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)，以及最近出现冠状病毒毒株的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(sars-cov-2)，该冠状病毒毒株是2019年发现的，并且是2019-2020年冠状病毒病(covid-19)爆发的病毒性肺炎的病因。尽管这些突发事件造成了悲剧性的广泛影响，并且新的人类冠状病毒的周期性出现增加了未来爆发的可能性，但我们还没有针对冠状病毒感染的有效抗病毒治疗。
2、sars-cov-2包含一个约30kb的大rna基因组，其中三分之二编码为两个多聚蛋白pp1a和pp1b(hegyi等，journal of gener
3、蛋白酶抑制剂用于治疗病毒性疾病是有先例的(bacon等，the new englandjournal of medicine 364(13):1207-17)，并且sars-cov-2 mpro活性位点与其他病毒蛋白酶的相似性推动了人们努力确定临床批准的可重新用于治疗covid-19的药物(riva等，nature，586:113-119)。对设计用于治疗人类免疫缺陷病毒(hiv)和丙型肝炎病毒(hcv)的18种病毒蛋白酶抑制剂的筛选确定了抗hcv药物波塞普韦(boceprevir)和抗猫传染性腹膜炎病毒(fipv)的临床前抑制剂gc376作为sars-cov-2 mpro的抑制剂(fu等，naturecommunications 11(1):4417)。虽然gc376显示出比波塞普韦(ic50＝8μm)更有效的重组蛋白酶活性抑制效果(ic50＝0.15μm)，但gc376在对猫进行的试验中显示出副作用，引起了潜在的安全性问题(pedersen等，journal of feline medicine and surgery 20(4):378-92)。在一项不同的研究中，波塞普韦也与特拉匹韦(telaprevir)一起被鉴定为sars-cov-2mpro的抑制剂，尽管这两种药物抑制sars-cov-2 mpro的ic50值>1μm(anson等，2020年，doi:10.21203/rs.3.rs-26344/v1)。除了sars-cov-2 mpro之外，还评估了波塞普韦和特拉匹韦对来自其它八种冠状病毒包括sars、mers、hku1、hku4、hku5、nl63、fipv和ibv的mpro蛋白酶的抑制效果。在该选择中，波塞普韦能够抑制除nl63之外的所有测试的冠状病毒蛋白酶，并且特拉匹韦显示出类似的广谱活性，其对sars、hku4、hku5、nl63和ibv显示出了抑制活性。虽然这些药物对sars-cov-2 mpro的抗病毒活性不足以用于临床开发，但它们抑制大范围的多聚蛋白酶的能力突出了广谱抗病毒药物设计的潜力，光谱性抗病毒药物不仅能够治疗sars-cov-2感染，还能够治疗其他人类冠状病毒和未来可能出现的潜在新型冠状病毒。
4、sars-cov和sars-cov-2 mpro活性位点之间类似的序列也用于鉴定sars-cov-2mpro抑制剂pf-07304814，pf-07304814是pf-00835231的磷酸盐前药，其最初设计用于治疗sars-cov(boras等，biorxiv，2020.09.12.293498)。pf-00835231抑制的sars-cov-2 mpro的ki值为0.27nm，并对另外10种冠状病毒株显示出广泛抑制活性，ki值为0.03-4nm。这在基于细胞的活病毒检测中转化为约1μm的活性。也对pf-00835231与瑞德西韦(remdesivir)(一种核苷rna依赖性rna聚合酶抑制剂)联合使用时的活性进行了评估，因为靶向病毒复制过程不同方面的抗病毒剂在联合使用时可以产生协同效应。事实上，在基于细胞的抗病毒试验中，pf-00835231和瑞德西韦显示出协同或相加效应，这表明mpro抑制剂与抗病毒药物和其他作用模式的组合可以显示出临床益处。
5、在2020年，公开了sars-cov-2 mpro与n3(一种michael受体抑制剂)复合物的晶体结构(jin等，nature 582(7811):289-93)，从而实现了sars-cov-2 mpro抑制剂的虚拟筛选和基于结构的药物设计(sbdd)。这些sbdd的努力包括设计拟肽α-酮酰胺作为冠状病毒和肠道病毒的广谱抑制剂，其中两种最有前景的抑制剂在对蛋白酶的重组抑制试验中对肠道病毒ev-a71和cvb3以及冠状病毒sars-cov和nl63的ic50值为0.71-12.27μm(zhang等，2020年，journal of medicinal chemistry 63(9):4562-4578)。在重组蛋白酶试验中观察到的活性与基于细胞的活病毒试验中的抗病毒活性大致匹配，在两个系统中ic50值在10倍以内，表明在蛋白酶抑制试验中的良好活性是抗病毒活性的良好指标。
6、目前，没有治疗covid-19的靶向治疗剂，有效的治疗选择仍然非常有限。尽管许多正在进行的研究活动和许多正在进行的临床试验，只有瑞德西韦和法匹拉韦本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(1b)的化合物，或其盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H、CH3、苄基、环丙基或
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1a为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1a都为H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1a都为-CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1a连接在一起形成3至6个原子的饱和环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R1a连接在一起形成氮杂环丁烷环或氮杂环丙烷环。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3选自：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R5选自：
11.根据权利要求1所述的化合物，其为式(3b)的化合物或其盐：
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其盐：
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其具有SARS-CoV-2Mpr
14.一种药物组合物，包括权利要求1至13中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或组合物，其用于治疗SARS-CoV-2或用于治疗与SARS-CoV-2相关的病症。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(1b)的化合物，或其盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为h、ch3、苄基、环丙基或
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r1a为h。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r1a都为h。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r1a都为-ch3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r1a连接在一起形成3至6个原子的饱和环。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r1a连接在一起形成氮杂环丁烷环或氮杂环丙烷环。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r2选自：
9.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，约翰·安德鲁·克里斯托弗，马克·皮克沃斯，克里斯·德格拉夫，艾丽西娅·佩雷斯·伊格韦洛，乔纳森·斯蒂芬·梅森，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
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