一种制备精氨酸酮洛芬的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤：１）无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至５０～７０℃，然后加入精氨酸粉末，反应至溶液澄清；２）然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。本发明专利技术制备方法的优点在于，本发明专利技术方法中精氨酸粉末无需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，反应过程短；并且，酮洛芬与精氨酸为一步成盐反应，操作简单，反应温度不需太高，且收率较高，达到９２％以上，适合于工业化生产；本发明专利技术采用溶媒结晶法，该方法能除去母液中含有的大量杂质，因此与冻干结晶产品相比纯度更高、产品稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体的说，涉及。
技术介绍
精氨酸酮洛芬为酮洛芬和精氨酸的复盐，也称为酮洛芬精氨酸盐，本品为一种酮 洛芬的新型药物组合，具有强效的抗炎、镇痛作用。精氨酸酮洛芬不仅保持了酮洛芬的原有 药效，而且改变了其不溶于水的性质，使其具有良好的水溶性，使这一强效的抗炎、镇痛药 物可制成粉针剂，不仅减少了用量，提高了速效，而且更降低了酮洛芬对胃肠道的刺激性， 扩大了酮洛芬在临床上的使用范围。目前，国内精氨酸酮洛芬的生产主要采用冻干结晶方法制备精氨酸酮洛芬，例如， 中国专利公开号CN1376670，公开日2002-10-30，公开了一种精氨酸酮洛芬的制备方法，其 为在反应瓶中依次加入酮洛芬、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自-40°C起分段升 温真空冷冻干燥，得到白色固体。但是，上述方法的缺点在于1、采用的反应温度过低，对工业上生产设备和生产环境都带来了挑战，一般设备 无法经受住-40°C的低温，这无疑增加了生产成本；2、反应物需要在-40°C的温度下事先预冻8小时，然后自-40°C起分段升温，一直 升温至30°C，升温共需要30小时，反应所需时间过长，进一步增加了生产成本，降低了生产 效率；3.采用冻干结晶法得到的产品，产品杂质相对较高，且产品多孔、蓬松、性质不稳定。为了解决上述缺点，本专利技术提供了一种采用溶媒结晶法制备精氨酸酮洛芬的方 法，并将其制成粉针剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供，该方法工艺简单、生产周 期短、成本低，适合于工业化生产。为了实现本专利技术的目的，本专利技术的制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤1)无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至50 70°C，然后加入 精氨酸粉末反应至溶液澄清；2)然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。其中，步骤1)中酮洛芬与乙醇溶液的质量体积比(g/mL)为1 3 6 ；所述乙醇 溶液中乙醇的体积分数为95% 100%。精氨酸与酮洛芬的摩尔比为1 1.0 2.0，优选为1 1.0 1.05。步骤2)中所述降温结晶为首先以每小时5 10°C的速度降温至25 35°C后， 保温搅拌1 3小时；然后再以每小时5 10°C的速度降温至10 15°C。优选的是，首先 降温至25 30°C后，保温搅拌1 3小时；然后再次降温。所述真空干燥的真空度为0. 5 1. Okgf/cm2，干燥温度为40 70°C，干燥时间为 3 6小时。本专利技术所述精氨酸为D-精氨酸、L-精氨酸或DL-精氨酸；所述酮洛芬为左旋酮洛 芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。本专利技术制备方法还包括步骤3)将制备得到的精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分 装，无菌分装后的产品即为注射用精氨酸酮洛芬粉针剂。综上所述，本专利技术的精氨酸酮洛芬的制备方法，其是将酮洛芬溶于乙醇中，然后在 常压下与精氨酸粉末进行反应，反应温度为50 70°C，反应时间约为30 60分钟；反应 完成后，通过溶媒结晶法降温结晶。本专利技术的制备精氨酸酮洛芬粉针剂的方法具有以下优点1、本专利技术中精氨酸粉末无需溶解，直接加入到酮洛芬的乙醇溶液中即可，操作简 便，反应过程短；2、本专利技术中酮洛芬与精氨酸为一步成盐反应，操作简单，反应温度不需太高；收率 较高，达到92 %以上，适合于工业化生产； 3、本专利技术中采用溶媒结晶法使精氨酸酮洛芬结晶，该方法能除去母液中含有的大 量杂质，因此与冻干结晶产品相比纯度更高、性质更加稳定。附图说明图1为本专利技术的制备精氨酸酮洛芬粉针剂的工艺流程图。 具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围(注以 下实施例均为按图1所示的工艺流程制备)。实施例1在无菌条件下，将50. 8g酮洛芬(0. 2mol)溶于203. 2ml 95%乙醇溶液中，在搅拌 条件下，升温至50°C，然后加入34. 8g精氨酸(0. 2mol)粉末反应至溶液澄清为止，反应时间 为40分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时5°C的速度降温至30°C，保温搅拌3 小时，然后再以每小时5°C的速度降温至15°C，抽滤；然后在温度50°C、真空度0. 7kgf/cm2 的条件下真空干燥5小时，得无菌精氨酸酮洛芬80. 5g，总收率为93. 8%。最后将制得的无菌精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，即得注射用精氨酸酮洛芬 粉针剂。实施例2在无菌条件下，将50. 8g酮洛芬(0.2mol)溶于304.8ml 99%乙醇溶液中，在搅 拌条件下，升温至65°C，然后加入33. 5g精氨酸(0. 192mol)粉末反应至溶液澄清为止，反 应时间为35分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时10°C的速度降温至25°C，保 温搅拌1小时，然后再以每小时10°C的速度降温至10°C，抽滤；然后在温度50°C、真空度 0. 8kgf/cm2的条件下真空干燥6小时，得无菌精氨酸酮洛芬81. Sg,总收率约为97. 0%。最后将制得的无菌精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，即得注射用精氨酸酮洛芬 粉针剂。实施例3在无菌条件下，将99. Ig酮洛芬(0. 39mol)溶于297. 2ml无水乙醇中，在搅拌条件 下，升温至70°C，然后加入34. Og精氨酸(0. 195mol)粉末反应至溶液澄清为止，反应时间为 36分钟；然后经无菌过滤后降温结晶，首先以每小时5°C的速度降温至35°C，保温搅拌2. 5 小时，然后再次以每小时5°C的速度降温至12°C，抽滤；然后在温度50°C、真空度0. 9kgf/ cm2的条件下真空干燥3小时，得无菌精氨酸酮洛芬78. 5g，总收率约为92. 6%。最后将制得的无菌精氨酸酮洛芬按规格进行无菌分装，即得注射用精氨酸酮洛芬 粉针剂。下面，通过对本专利技术的精氨酸酮洛芬的家兔和豚鼠耳缘静脉刺激性实验、股四头 肌刺激实验及过敏性实验，来进一步说明本专利技术。试验例1家兔耳缘静脉刺激性实验1实验方法1. 1动物的分组取体重2. 0 3. Okg家兔8只，雌雄兼用，适应性饲养5天后，随机均分为两组，即 对照组和药物组。1. 2给药的剂量以成人临床最大日用量0. 4g/d计，按照体表面积折算，则家兔用量为0. 18g/kg。1.3药液的配制取0. 4g实施例2的注射用精氨酸酮洛芬粉针剂用4mL 0. 9%氯化钠注射液溶解， 将溶液立即从瓶中抽尽，再用0. 9%氯化钠注射液稀释到250mL，按照体表面积折算，则家 兔的给药容积为11.66mL/kg。1. 4给药方法试验前观察家兔耳缘血管正常情况。药物组从左耳缘静脉血管勻速注射药液 11. 66mL/kg,约8分钟注射完毕；对照组注射等量0. 9%氯化钠注射液，每天注射给药1次， 连续给药3天。1.5动物的处理方法于末次给药后96小时，各组家兔又随机均分为A、B两组，各组分别处死A组中2 只家兔，剪下耳片，用10%中性甲醛溶液固定，做病理组织学检查。B组家兔继续正常饲养 14天，留作恢复期观察，然后再处死，剪下耳片，用10%中性甲醛溶液固定，做病理组织学 检查。1. 6观察指标肉眼观察在给药前、用药后、停药后96小时及恢复期对家兔血管注射部位进行 肉眼观察。2实验结果2. 1肉眼观察用药后，各组家兔耳缘血管除有注射针眼外，血管其他外部没有红 肿、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤：　　１）无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至５０～７０℃，然后加入精氨酸粉末反应至溶液澄清；　　２）然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。

【技术特征摘要】
一种制备精氨酸酮洛芬的方法，包括如下步骤1)无菌条件下，将酮洛芬溶解于乙醇溶液中，搅拌下，升温至50～70℃，然后加入精氨酸粉末反应至溶液澄清；2)然后经无菌过滤、降温结晶、过滤，最后真空干燥。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中酮洛芬与乙醇溶液的质量 体积比(g/mL)为1 3 6 ；所述乙醇溶液中乙醇的体积分数为95% 100%。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中精氨酸与酮洛芬的摩尔比 为 1 1. 0 2. 0。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，精氨酸与酮洛芬的摩尔比为 1 1. 0 1. 05。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述降温结晶为首先以 每小时5 10°...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯飞，李保琴，薛世静，汪洪湖，
申请(专利权)人：蚌埠丰原涂山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：34[中国|安徽]