【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及enpp1抑制剂，具体涉及一类式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及其在制备治疗和/或预防enpp1相关疾病，特别是肿瘤、感染性疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、作为机体抵御病原体的第一道防线，人体的免疫系统在对抗肿瘤细胞的过程中起着不可忽视的作用。sting (stimulator of interferon gene)是一种由378个氨基酸组成的干扰素基因刺激因子，在对肿瘤细胞的免疫中起重要作用。sting可以通过与cgamp(cyclic gmp-amp synthase)结合而被激活，进而招募tank结合激酶1(tank-bindingkinase 1，tbk1)，导致干扰素调节因子3(interferon regulatory factor 3，irf3)被磷酸化。被磷酸化的irf3会生产i型干扰素(type i interferon，ifn)和其他细胞因子，这些细胞因子与ifn共同作用，引发人体适应性免疫系统对肿瘤细胞与感染性疾病的免疫反应。
2、膜外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(ectonucleotidepyrophosphatase/phosphodi-esterase 1，enpp1)是enpp家族中的7个酶之一，是一种二型转膜糖蛋白。研究表明enpp1拥有高水解性，可以分解多种包括磷酸二酯键、焦磷酸键在内的作用物，atp也是enpp1的主要作用目标之一。enpp1不仅会将atp水解为amp和ppi，还会将cgamp水解，抑制人体内部cgamp的数量，使s
3、除去enpp1抑制剂在肿瘤方面的突出表现外，研究表明enpp1的表达与多种由细菌或病毒导致的感染性疾病有关。因此，enpp1抑制剂也可用于感染性疾病的治疗。
4、尽管癌症患者有多种治疗选择，但仍需要有效且安全的治疗剂和其在组合疗法中的优选应用。
技术实现思路
1、专利技术人出人意料地发现，如下式(i)化合物具有良好的enpp1抑制活性，以及良好的物理、化学稳定性和体内药代动力学性质，包括较低的清除率和较高的口服生物利用度，因此其成药性良好，可作为enpp1抑制剂。
2、因此，本专利技术的一个方面，提供了如下式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
3、
4、本专利技术的第二个方面，提供了制备式(i)所示的亚砜亚胺类化合物的方法、用于制备该化合物的中间体及所述中间体的制备方法。
5、本专利技术的第三个方面，提供了组合物，包含如式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种。
6、在一个实施方式中，本专利技术提供了药物组合物，包含治疗有效量的式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
7、在一个实施方式中，所述药物组合物还包括一种或多种其他治疗剂。
8、在一个实施方案中，本专利技术提供组合，尤其是药物组合，其包含治疗有效量的本专利技术的化合物或其可药用盐，及一种或多种其它治疗剂。
9、本专利技术上述亚砜亚胺类化合物，具有enpp1抑制活性，可以在体内调节sting活性，其可作为对enpp1活性的选择性胞外抑制，以增加cgamp的胞外水平并激活干扰素基因刺激因子(sting)途径。
10、因此，本专利技术的第四个方面，提供enpp1抑制剂，其包含选自式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或包含上述药物组合物。
11、本专利技术的第五个方面，提供式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或上述药物组合物的用途，所述用途选自：
12、a.在制备抑制enpp1活性的药物中的用途；
13、b.在制备用于提高sting活性的药物中的用途；
14、c.在制备用于增加cgamp的胞外水平的药物中的用途；
15、d.在制备用于调节个体的免疫响应的药物中的用途；
16、e.在制备治疗和/或预防enpp1介导的疾病或障碍，尤其是癌症或者感染性疾病或障碍药物中的用途。
17、本专利技术的第六个方面，还提供疗法。
18、在一个实施方案中，提供了抑制个体中的enpp1受体活性的方法，其中，该方法包含向有需要的个体施用治疗有效量的所述亚砜亚胺类化合物或所述药物组合物。
19、在一个实施方案中，提供了治疗和/或预防enpp1介导的疾病或障碍，尤其是癌症或者感染性疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的患者施用有效量的第一种治疗剂和任选的第二种治疗剂，其中所述第一种治疗剂是本专利技术的化合物，并且所述第二种治疗剂是一种或多种其它治疗剂。
20、另外，本专利技术提供了产品或试剂盒，其包含如上定义的本专利技术的化合物、或所述药物组合物和一种或多种其它活性剂在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的联合制剂。
21、有益效果：
22、采用lc-ms和/或elisa分析，发现本专利技术式(i)化合物均对enpp1具有高的选择性和抑制活性，且具有较低的体内清除率和较好的口服生物利用度；具体地，本专利技术的化合物对enpp1激酶具有≤1μm的ic50值、优选≤0.5μm的ic50值、更优选≤0.35μm的ic50值、甚至更优选≤0.05μm的ic50值。特别地，本专利技术还发现一种构型的化合物显示出优于另外一种构型的化合物对enpp1的抑制活性。
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1.式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
2.如权利要求1所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，
4.如权利要求1-3任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，选自
5.如权利要求1-4任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，所述式(I)由如下(II)或(III)所示：
6.如权利要求1-5任一项所述的亚砜亚胺类化合物
7.如权利要求1-6任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，以及可选的至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.一种ENPP1抑制剂，其包括权利要求1-7任一项所述的式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或权利要求8所述的药物组合物。
10.如权利要求1-7所述式(I)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物中的一种或多种，或权利要求8所述的药物组合物的用途，所述用途选自：
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物：
2.如权利要求1所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，
3.如权利要求1或2所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，
4.如权利要求1-3任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，选自
5.如权利要求1-4任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及同位素标记的化合物，其特征在于，所述式(i)由如下(ii)或(iii)所示：
6.如权利要求1-5任一项所述的亚砜亚胺类化合物，及其立体异构体、几何异构体、构象异构体、互变异构体、可药用盐、多晶型物、溶剂合物、水合物以及...
【专利技术属性】
技术研发人员：高善云，候英杰，李晶晶，张朝波，许艳晓，屠汪洋，于冰，张毅翔，李乐平，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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