本发明专利技术提供了一种包壳的核素标记蛋白微球，它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成的微球：Ｎａ１３１Ｉ?１－５份、Ｎａ１２５Ｉ?１－５份、壳聚糖３００－１０００份、海藻酸钠１００－５００份、明胶３００－８００份，其中Ｎａ１３１Ｉ，Ｎａ１２５Ｉ的放射性比浓度均为：３７ＧＢｑ／ｍｌ。本发明专利技术还提供了该包壳的核素标记蛋白微球的制备方法和用途。本发明专利技术包壳的核素标记蛋白微球采用壳聚糖和海藻酸钠包合，采用有包壳的核素微球在动物体内的实际半衰期更长，更接近核素本身的半衰期。对比两种微球血、尿γ计数，发现有包壳的核素微球释放核素较无包壳的核素微球平稳，缓解了“爆发释放”效应。因此，包壳能够保护核素微球，减少其“脱标”，并延长微球在体内的降解时间。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种包壳的核素标记蛋白微球。属药物领域。
技术介绍
据世界卫生组织(WHO)资料，全世界每年约有1000万新发肿瘤患者、600万人死于 恶性肿瘤，而且恶性肿瘤的发病率还在以每年1.8-4%的幅度递增。恶性肿瘤已成为继心脑 血管疾病，传染病之后居第三位的死亡原因。即使经过多年的努力，许多恶性肿瘤的预后仍 未有显著的改善，在现在和今后很长一段时间内恶性肿瘤仍然是世界性的医学难题。在我 国，由于过去乙型肝炎的流行，使乙型肝炎有直接病因病理联系的原发性肝癌的发病率极 高，随着中国人民的生活水平提高，生活方式逐渐西化，胰腺癌和胆道癌及其他系统的恶性 肿瘤的发病率也呈上升趋势，在现有的治疗手段下，大多数的肝胆胰系统的恶性肿瘤患者 在发病一年内死亡，如中国的肝癌年发病30. 6万人，年死亡30. 0万人，美国的胰腺癌年发 病3. 3万人，年死亡3. 2万人。如何治疗恶性肿瘤一直是医学研究的重点和难点。目前恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术切除，放射疗法、化疗和各种综合治疗方 法，其中手术切除为首选的治疗方法，但大多数恶性肿瘤患者被诊断时已经处于肿瘤的中 晚期，手术切除肿瘤的机会小，例如原发性肝癌手术切除率不到10%，胰腺癌不到15%， 而手术切除不仅费用高，痛苦大，术后的预后也不理想。目前肝癌的术后5年生存率在 20-45%，而胰腺癌的术后5年生存率不到15%，多数患者只能通过非手术方法治疗，而肝 胆胰系统的恶性肿瘤因位置深，常规的外放射因肋骨的屏蔽而效果较差，又因肝脏和消化 道对放射线非常敏感而容易遭受放射线损伤，使肝胆胰系统成为外放射治疗的相对禁区， 肝胆胰恶性肿瘤对大多数化疗药物的敏感性低，例如美国国家食品药品管理局批准用于 治疗胰腺癌的标准药物吉西他滨，治疗原发性肝癌的新药格里非尼，其临床有效率均不到 20%。因此迫切需要寻求疗效显著的非手术治疗新方法。大多数核素具有强烈毒性，9°Y、89Sr具有强烈的亲骨性，一旦释出将聚集于骨组 织内，破坏骨髓组织，有导致再生障碍性贫血的可能性；32P可被机体大多数组织吸收， 而引起机体广泛的损伤，所以目前世界上近距离放射治疗的载体均采用金属、玻璃、陶 瓷等，将核素烧结埋藏于其内，以减少核素的释放，核素分布性差，载体在活体内不能降 解，该技术操作复杂，且价格昂贵。目前国外用于治疗肿瘤的核素药物有9°γ玻璃微球 (TheraSpheres )于1999年通过美国食品药品监督管理局(FDA)认证，用于治疗无法手术 切除的肝癌患者。9°Y树脂微球(SIR-Spheres )于2002年通过美国食品药品监督管(FDA) 认证，与氟尿嘧啶联合治疗结肠直肠癌的肝转移癌。125I核素粒子已经通过美国食品药品 监督管理局(FDA)认证转用于前列腺癌的治疗。9°Y玻璃微球半衰期较短(64. 1小时)，放 射性比活度不高。9°Υ玻璃微球释放纯β射线无法体外监测，故必须同时使用锝-99 (99mTc) 标记的蛋白微球来确定肿瘤的血供和放射性瘤肝比，9°Υ玻璃微球必须在专用的直线加速器 中活化后才能获得放射性活性，其较短的半衰期和昂贵的活化设备限制了其只能在较大的 医学中心使用。9°Υ玻璃微球为国外专利产品，价格昂贵，国内难以推广。上述核素粒子或微球均以金属或玻璃为载体，由于核素烧结埋藏于载体中，不会出现脱标情况，但是，玻璃 比重大，灌注相对困难，分布不佳，放射性瘤肝比(T N)相对较低。金属或玻璃无法降 解，长期滞留于活体内，既影响再次灌注治疗，其远期的组织损伤效应也有待观察；比如32P 玻璃微球能导致肝汇管区结缔组织增厚，临床上患者出现难以忍受的腹胀症状。近年来国内部分大医院开始引进美国公司生产的125I金属包壳核素粒子，通过瘤 内植入的方式治疗多种实体恶性肿瘤，特别是胰腺癌、肝癌、骨肿瘤等已经取得较好的效 果，但该粒子十分昂贵，国内售价400多元人民币一颗，一个患者完成治疗通常总费用达到 2-3万，该公司目前在中国的年销售额已达十亿元以上。为了解决金属包壳核素粒子安全性低、在体内无法降解、成本高的问题，目前有文 献报道用放射核素标记明胶微球治疗肿瘤，如陈晓理，等，131I和丝裂霉素C的明胶微球瘤 内注射对小鼠实验性肝癌的治疗效果，《癌症》，1992年11卷5期，采用明胶微球作为载体， 在体内可被生物降解，临床应用更安全。但是，131I标记物作为体内药物有较大的缺陷，如 具有能量高，对肿瘤细胞的杀伤作用强，环境污染大，必须在特殊的放射性防护病房使用， 且131I的半衰期短(8天)，稳定性差、易脱碘，使其应用受到限制。当明胶微球经过核素标记后，若直接用于病变或肿瘤部位，部分放射性核素会从 微球表面溶出，脱离标记微球并进入血液，这种情况称为“脱标”，脱标后，放射性核素随血 液循环被带到其他部位，不仅严重影响核素标记蛋白微球的功效，而且还会给患者造成不 良影响，因此，核素标记蛋白微球用于恶性实体肿瘤的近距离治疗时，既要保证放射核素临 床应用更安全，又要防止体内脱标，一直是困扰着临床医师和研究者的问题。壳聚糖/海藻酸钠生物微胶囊作为一个优良的常用的缓释给药系统，具有良好的 生物相容性和机械强度，原料易得、价格便宜，制备工艺简单且可工业化生产，通过壳聚糖/ 海藻酸钠包合药物，可达到较好的缓释作用。通常意义的可作为缓释制剂的原料药物与放射性核素为两类不同性质的物质，目 前没有将壳聚糖/海藻酸钠用于包裹放射核素，以防止放射核素脱标的相关文献报道。
技术实现思路
本专利技术的技术方案是提供了包壳的核素标记蛋白微球，本专利技术的另一技术方案是 提供了该蛋白微球的制备方法和用途。本专利技术提供了一种包壳的核素标记蛋白微球，它是由下述重量配比的原料药及辅 料制备而成的微球Na131I 1-5 份、Na125I 1-5 份、壳聚糖 300-1000 份、海藻酸钠 100-500 份、明胶 300-800份，其中Na131I, Na125I的放射性比浓度均为37GBq/ml。进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的微球Na131I 2份、Na125I 4份、壳聚糖800份、海藻酸钠300份、明胶300份。其中，每50mg明胶微球中含131I的放射性活度为0. 422-0. 429mCi，125I的放射性活 度为 0. 83855-0. 872mCi。进一步优选地，每50mg明胶微球中含131I的放射性活度为0. 4253 士0. 003mCi，125I 的放射性活度为0. 8514士0. 01285mCi。其中，所述的微球的粒径为100-200 μ m。本专利技术还提供了一种制备该包壳的核素标记蛋白微球的方法，它包括如下步骤a.明胶微球的制备取液体石蜡，加入司盘-80，置55°C水浴中；取10%的明胶溶液在550转/分的 机械搅拌下以30滴/分的速度缓慢滴入石蜡液中；搅拌15分钟后将上述液体迅速冷却至 40C，搅拌加入戊二醛交联，再加入丙酮脱水后抽滤，所得微球用丙酮清洗，抽滤，室温风干 后筛分保存备用；b、微球标记将0. 2mmol/L磷酸二氢钠和0. 2mmol/L磷酸氢二钠配制成pH = 7. 0的缓冲溶液 PBS,配制20mg/ml氯安-T，15mg/ml偏重亚硫酸钠；取微球至反应试管，加入PBS溶胀本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包壳的核素标记蛋白微球，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成的微球：Ｎａ↑［１３１］Ｉ １－５份、Ｎａ↑［１２５］Ｉ １－５份、壳聚糖３００－１０００份、海藻酸钠１００－５００份、明胶３００－８００份，其中Ｎａ↑［１３１］Ｉ，Ｎａ↑［１２５］Ｉ的放射性比浓度均为：３７ＧＢｑ／ｍｌ。
【技术特征摘要】
一种包壳的核素标记蛋白微球，其特征在于它是由下述重量配比的原料药及辅料制备而成的微球Na131I 1 5份、Na125I 1 5份、壳聚糖300 1000份、海藻酸钠100 500份、明胶300 800份，其中Na131I，Na125I的放射性比浓度均为37GBq/ml。2.根据权利要求1所述的包壳的核素标记蛋白微球，其特征在于它是由下述重量配 比的原料制备而成的微球Na131I 2份、Na125I 4份、壳聚糖800份、海藻酸钠300份、明胶300份。3.根据权利要求1或2所述的包壳的核素标记蛋白微球，其特征在于每50mg明胶微 球中含131I的放射性活度为0. 422-0. 429mCi，125I的放射性活度为0. 83855-0. 872mCi。4.根据权利要求3所述的包壳的核素标记蛋白微球，其特征在于每50mg明胶微球中 含131I的放射性活度为0. 4253 士0. 003mCi，125I的放射性活度为0. 8514+0. 01285mCi。5.根据权利要求1-4任意一项所述的包壳的核素标记蛋白微球，其特征在于所述的 微球的粒径为100-200 μ m。6.一种制备权利要求1-5任意一项所述的包壳的核素标记蛋白微球的方法，它包括如 下步骤a.明胶微球的制备取液体石蜡，加入司盘-80，置55°C水浴中；取10%的明胶溶液在...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓理，李林，夏传琴，马宇，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]
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