１５位脱乙酰基１３位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种１５位脱乙酰基１３位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用。该衍生物的结构通式如式Ｉ所示。该化合物是特别针对老年视网膜黄斑变性等微血管类疾病光动力医疗设计的一类新型竹红菌素衍生物。该类衍生物最大光吸收波长位于５８０ｎｍ，此波长范围的光组织穿透深度与微血管类疾病的病灶深度相符，同时又尽可能避开视觉色素的吸收光谱；此外，该衍生物具有“优化”的脂水双亲性，衍生物无须复杂制剂技术可直接溶于生理盐水配置静脉注射针剂。（式Ｉ）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于微血管类疾病光动力医疗的光敏剂药物
，特别涉及一种15 位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
光动力疗法(Photodynamic therapy,简称PDT)原称光辐射疗法 (PhotoradiationTherapy, PRT)，是指利用光敏剂在病灶上选择吸附，再用特定波长的激光 定位照射病灶，由此产生高反应性的化学活泼物种杀伤病灶细胞而达到治疗疾病的目的， 它的优势在于其高效性与安全性，已成为肿瘤临床手术，放疗，化疗之外的第四种疗法。目前已知光敏化剂中，用于临床的主要是一些肽菁类和卟啉类光敏剂。其中用于临床的肽菁类光敏剂P/wtose /，其最突出的优点是在红光区(600nm-700nm)有更大的消光系数，一般比其它光敏剂大几乎一个数量级；可是酞菁类光敏剂的最突出的问题 是几何异构体分离困难，难以得到单组份的化合物。卟啉类光敏剂中商品化的药物包括Photofrin、Visudyne等。而是目前唯一被美国FDA批准用于老年视网膜黄斑 变性(Age-related macular degeneration, AMD)治疗的光动力药物，它的化学成分为苯 并卟啉单酸环A(BPD-MA)，其在红光区最大吸收在689nm，此波长光的组织穿透深度可达 至Ij 5mm(Wilson, B. C. ；Jeeves, W. P. ；Lowe, D. Μ. , In vivo andPost-Mortem Measurements of the Attenuation Spectra of Light in Mammalian-Tissues. Photochem Photobiol, 1985，42，(2)，153-162.)，而AMD属于浅表型疾病，病灶深度不足1mm，用这一波长进行治疗 AMD可能造成深层正常组织伤害。且BPD-MA价格昂贵，限制了其临床应用范围。上个世纪末以来，其他处于临床或临床前研发的光敏剂类型包括二氢卟酚类、阳 离子型类、茈醌类等。茈醌类光敏剂药物自上世纪八十年代起，很多被相继发现。如尾孢素、 弗莱菌素、金丝桃蒽酮、痂囊腔菌素和竹红菌素等都已证明具有抗癌活性。其中，竹红菌素 是由特产于我国云南箭竹上的一种寄生真菌-竹红菌中提取而得的天然光敏剂，光敏活性 高、暗毒性低、体内代谢快，结构清楚，受到国内外研究学者们的广泛关注。天然竹红菌素主要包括两种成分竹红菌甲素(Hypocrellin A，简称HA，如式II 所示)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB，如式III所示)。多年来通过对竹红菌 素的光物理、光化学和光生物性质作了广泛系统的研究(Zhao，J.Q. ；Deng, H. ；Xie, J.； Liu, X. ；Zhang，Y. ；Huang，N. Y. ；Gu, Y.，Towards Characteristics of Photodynamic DrugsSpecifically Aimed at Microvascular Diseases， Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2010，10，332-341 ；Jiang，L J. ；He，Y. Y.，Photophysics，photochemistry and photobiologyof hypocrellin photosensitizers. Chinese Sci Bull，2001，46，6-16 ； Liu, Y. Y. ；Wang, X. S. ；Zhang，B. W.，Hypocrellin-based photodynamic sensitizers, Progress in Chemistry，20，1345-1352)，公认竹红菌素是一种极有前景的光敏剂。竹红菌素的光吸收波长范围主要为450-550nm，这个波长光组织穿透浅(不足1毫米)，在 肿瘤光疗窗口在(600-900nm)光吸收弱，前期针对竹红菌素红光吸收的改善做了大量工 作(Gerald G. Miller, Kevin Brown, Ase Μ. Ballangrud, Oscar Barajas, Ζ. Xiao, John Tulip,J. WilliamLown,Jacqueline M. Leithoff, M. Joan Allalunis-Turner, Ram D. Mehta and Ronald B. Moore, Preclinical Assessment of Hypocrellin B and Hypocrellin B Derivatives asSensitizers for Photodynamic Therapy of Cancer Progress Update, Photochem. Photobiol. ，1997,65, (4) ,714 ；Ma J. H. ， Zhao J. Q. ， Jiang L. J. ， Effect of Structural Modification onPhotodynamic Activity of Hypocrellins, Photochem. Photobiol. ,2001,74(2), 143-148 ；HeY. Y. , An J. Y. , Jiang L. J. , Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer fromhypocrellin B with enhanced red absorption, Dyes and Pigments,1999,41,93-100 ；Xu S. J. , Chen S. , Zhang Μ. H. , Shen Τ. ,Hypocrellin derivative with improvements of red absorptionand active oxygen species generation, Bioorg. Med. Chem. Let.，2004，14，1499—1501)。相对来说，化学修饰 的竹红菌素衍生物不同程度改善了其红光吸收，但仍比酞菁类光敏剂低了近一个数量级， 所以从光吸收角度评价，竹红菌素光动力治疗肿瘤不具有明显的优势。 O本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示１５位脱乙酰基１３位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物，　　＊＊＊　（式Ⅰ）　　所述式Ⅰ结构通式中，３≤ｎ≤６。

【技术特征摘要】
式I所示15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物，(式I)所述式I结构通式中，3≤n≤6。FSA00000259508300011.tif2.一种制备权利要求1所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物的 方法，包括如下步骤在惰性气体保护下，将竹红菌素、直链氨基磺酸和碱于有机溶剂中混勻，在避光条件下 进行反应，反应完毕得到所述15位脱乙酰基13位直链氨基磺酸取代竹红菌素衍生物。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述竹红菌素为竹红菌甲素或竹红菌乙 素，所述直链氨基磺酸为3-氨基-1-丙磺酸、4-氨基-1-丁磺酸、5-氨基-1-戊磺酸或6-氨 基-1-己磺酸，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠中的至少一种，所述有机 溶剂选自吡啶、乙腈、1，4- 二氧六环和N，N- 二甲基甲酰胺中的至少一种。4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述竹红菌素与所述直链氨基磺酸 的摩尔比为1 35-62，所述碱与所述竹红菌素的摩尔比为25-40 1。5.根据权利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述反应步骤中，温度为 70-140°C，压力为常压，反应时间为2-4小时。6.根据权利要求5所...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵井泉，邓虹，谢杰，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]