【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于脂质体制剂。更具体地，本专利技术涉及一种阴离子-阳离子脂质构建的脂质体及其制备方法和应用。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、脂质体(liposome)是由一种或多种脂质组成的类似细胞膜的双分子层结构，又被称为囊泡(vesicle)，双分子层内部是亲水的空腔。从alec d.bangham于1965年发现脂质体直到现在，已有19种临床批准的脂质体制剂用于治疗不同的疾病，众多的脂质体制剂处于临床前研究阶段并取得相当良好的实验结果。由于生物体质膜的基本结构也是磷脂双层膜，脂质体具有与生物体细胞相似的结构，因此具有良好的生物相容性，又被称为"人造生物膜"和"人造细胞"。另外，脂质体双分子层内部的球形亲水区域以及双分子层间的疏水空间为包封药物提供了良好的载体环境。由于其结构带来的良好的生物降解性、生物相容性、胶体溶液的稳定性以及包封药物的能力，脂质体已经成为一种最成熟的、最常用的纳米材料并广泛用于药物递送系统(drug delivery system)。
3、常规的脂质体由磷脂、胆固醇等脂质构成，由于这些材料均不能溶于水中，所以必须使用有机溶剂来制备脂质体。有机溶剂的使用给脂质体制备带来如下问题：1)制备脂质体时使用的有机溶剂(如乙醇、氯仿)大多具有致癌性和高生物毒性，过量的残留溶剂会严重降低制剂的稳定性和安全性。2)制备过程中需要增加一道去除有机溶剂的工序，这
4、因此，有必要提供一种制备技术简单、绿色安全、不使用有机溶剂制备的脂质体及其制备方法和应用。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服上述脂质体在制备方法的缺陷和不足，提供一种由阴离子-阳离子脂质构建的脂质体(以下简称al&cs-lip)及其制备方法和应用。
2、本专利技术方法通过以下步骤实现：
3、为达到此专利技术目的，根据本专利技术的第一方面，本专利技术提供一种由阴离子-阳离子脂质构建的脂质体al&cs-lip，al&cs-lip由阳离子脂质、阴离子脂质和peg化磷脂构建。
4、所述阳离子脂质包括dotap((2,3-二油氧基丙基)三甲基氯化铵)、chol-dc(dc胆固醇)或具有如下结构的阳离子脂质：
5、
6、优选为chol-dc：
7、
8、所述阴离子脂质为dopg(二油酰磷脂酰甘油)、dspg(二硬脂酰磷脂酰甘油)、dppg(二棕榈酰磷脂酰甘油)、dmpg(二肉豆蔻酰磷脂酰甘油)、dppa(二棕榈酰磷脂酸)、dspa(二硬脂酰磷脂酸)或具有如下结构的阴离子脂质：
9、
10、优选为dspg或dopg：
11、
12、所述peg化磷脂为peg与dspe通过酰胺键连接的偶合物，优选为dspe-mpeg2000(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000)。
13、优选地，peg化磷脂摩尔比例为1-9mol％；阳离子脂质与阴离子脂质摩尔比例为6:1-1:6，优选3:1-1:3。
14、优选地，peg化磷脂摩尔比例为4-7mol％,阳离子脂质与阴离子脂质摩尔比例为3:1-1:3，优选1.5:1-1:1.5。
15、优选地，所述al&cs-lip的zeta电位、平均粒径可通过阳离子脂质与阴离子脂质比例调节，优选zeta电位为-30至30mv；优选平均粒径为100至150nm。
16、优选地，所述al&cs-lip不含有机溶剂。
17、根据本专利技术的第二方面，本专利技术提供al&cs-lip的一种制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
18、(1)将阴离子脂质材料加入至纯水中，通过调节ph、加热等使其完全溶解作为一号溶液；将阳离子脂质材料加入至纯水中，通过调节ph、加热等使其完全溶解作为二号溶液；将聚乙二醇化脂质材料加入至纯水中，待完全溶解作为三号溶液。
19、(2)将包含一号溶液、二号溶液、以及三号溶液的混合溶液以一定摩尔比例进行混合，各种材料摩尔比例的变化通过改变上述三种溶液加入的体积进行。混合均匀后得到的脂质体前体溶液经过均质后，得到al&cs-lip。
20、优选地，上述加热的温度和混合的温度为所使用的阴离子脂质和阳离子脂质当中最高的相变温度及以上，优选加热温度和混合温度在60-65℃。
21、所述阴离子脂质材料或通过碱调节ph至7-8增大溶解度，优选为ph为8；阳离子脂质材料通过酸调节ph至5-6增大溶解度，优选为ph为5。
22、所述其混合的方式为直接混合或使用微射流技术混合，优选微射流技术混合；所述均质的方法为挤出法、探头超声法和高压匀质法，优选挤出法。
23、优选地，所述al&cs-lip的制备过程中未使用有机溶剂。
24、根据本专利技术的第三方面，本专利技术提供上述al&cs-lip在制备预防或治疗肿瘤药物种的应用。
25、与现有技术比，本专利技术具有如下有益效果：
26、1、本专利技术首次专利技术提供了一种不使用有机溶剂制备的脂质体al&cs-lip，通过其特殊的制备方法，实现了脂质体仅在一相当中形成以及水溶性药物的高效包载，整个过程中完全没有使用到任何有机溶剂，进而完全避免了有机溶剂除去的工序以及残留有机溶剂对脂质体制剂的不良影响，显示了制备该脂质体的简单性、便捷性、安全性。
27、2、本专利技术通过上述制备方法实现对水溶性药物的高负载。相较于常用的脂质体制备方法-乙醇注入法，本专利技术通过上述制备方法得到的脂质体al&cs-lip具备更大的粒径和更大的水溶性药物包载能力。
28、3、本专利技术提供的脂质体al&cs-lip粒径均一、形态规则、稳定性良好、具备更快速的主动载药速率和更优越的载药能力，显示了al&cs-lip作为化疗药物递送载体的实用性、独特性以及具有作为安全有效递送各种治疗剂的替代载体的潜力。
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1.一种由阴离子-阳离子脂质构建的脂质体，其特征在于：由阳离子脂质、阴离子脂质和PEG化磷脂构建形成。
2.如权利要求1所述脂质体，其特征在于：所述阳离子脂质为DOTAP((2,3-二油氧基丙基三甲基氯化铵)、Chol-DC(DC胆固醇)或具有如下结构的阳离子脂质：
3.如权利要求1-2所述脂质体，其特征在于：PEG化磷脂摩尔比例为1-9mol％；阳离子脂质与阴离子脂质摩尔比例为6:1-1:6，优选3:1-1:3。
4.如权利要求1-3所述脂质体，其特征在于：PEG化磷脂摩尔比例为4-7mol％；阳离子脂质与阴离子脂质摩尔比例为3:1-1:3，优选1.5:1-1:1.5。
5.如权利要求1-4所述脂质体，其特征在于：所述脂质体的zeta电位、平均粒径可通过阳离子脂质与阴离子脂质比例调节，优选zeta电位为-30至30mV；优选平均粒径为100至150nm。
6.如权利要求1-5所述脂质体，其特征在于所述脂质体不含有机溶剂。
7.如权利要求1-6所述脂质体的制备方法，包括如下步骤：
8.如权利要求7
9.如权利要求7-8所述方法，其特征在于，阴离子脂质材料或通过碱调节PH至7-8增大溶解度，优选PH为8；阳离子脂质材料通过酸调节PH至5-6增大溶解度，优选PH为5。
10.如权利要求7-9所述方法，其特征在于其混合的方式为直接混合或使用微射流技术混合，优选微射流技术混合；所述均质的方法为挤出法、探头超声法和高压匀质法，优选挤出法。
11.如所述权利要求7-10所述方法，其特征在于上述脂质体的制备过程中未使用有机溶剂。
12.如所述权利要求1-11任一项所述脂质体在制备预防或治疗肿瘤药物种的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种由阴离子-阳离子脂质构建的脂质体，其特征在于：由阳离子脂质、阴离子脂质和peg化磷脂构建形成。
2.如权利要求1所述脂质体，其特征在于：所述阳离子脂质为dotap((2,3-二油氧基丙基三甲基氯化铵)、chol-dc(dc胆固醇)或具有如下结构的阳离子脂质：
3.如权利要求1-2所述脂质体，其特征在于：peg化磷脂摩尔比例为1-9mol％；阳离子脂质与阴离子脂质摩尔比例为6:1-1:6，优选3:1-1:3。
4.如权利要求1-3所述脂质体，其特征在于：peg化磷脂摩尔比例为4-7mol％；阳离子脂质与阴离子脂质摩尔比例为3:1-1:3，优选1.5:1-1:1.5。
5.如权利要求1-4所述脂质体，其特征在于：所述脂质体的zeta电位、平均粒径可通过阳离子脂质与阴离子脂质比例调节，优选zeta电位为-30至30mv；优选平均粒径为100至150nm。
6.如权利要求1...
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