本公开涉及体内和/或体外增强T细胞应答和/或CAR细胞扩增和/或维持的组合物和方法。例如，一种增强基于T细胞的疗法的方法包括施用混合T细胞群，所述混合T细胞群包括：包含第一嵌合抗原受体(CAR)的修饰T细胞和包含第二CAR的修饰T细胞，其中所述第一CAR的结合结构域结合第一抗原，所述第二CAR的结合结构域结合第二抗原。所述第一抗原与所述第二抗原不同。在实施方案中，所述第一CAR结合白细胞的表面分子或抗原。
【技术实现步骤摘要】
本公开涉及用于扩增和维持修饰的细胞(包括基因修饰的细胞)的组合物和方法，以及其在疾病(包括癌症)治疗中的用途。
技术介绍
1、嵌合抗原受体(car)t细胞疗法在诸如b细胞急性淋巴细胞白血病(b-all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)和淋巴瘤等癌症中已取得良好的临床疗效。然而，对实体瘤的治疗进展相对缓慢。为了使car t细胞疗法有效，长期维持患者体内的car t细胞对于肿瘤治疗中患者的预后至关重要。例如，如果可以维持car t细胞长期存在，则该技术可以有效减少肿瘤复发。
2、癌症又称为恶性肿瘤，其涉及异常细胞生长，并有可能侵袭或扩散到身体的其他部位。人类中存在一百多种癌症。一个实例是存在于乳房上皮组织中的乳腺癌。由于乳腺癌细胞失去了正常细胞的特征，因此失去了乳腺癌细胞之间的联系。一旦癌细胞脱落，它们就会通过血液和/或淋巴系统扩散到整个身体，因此会危及生命。目前，乳腺癌已成为对女性身心健康的常见威胁之一。虽然已证明免疫疗法(例如，car t)对治疗某些癌症有效，但是仍需要对免疫疗法进行改进，以便有效治疗包括涉及实体瘤等的更多癌症。
技术实现思路
1、由于患者可以在b细胞耗竭的情况下存活，因此可使用car t细胞的第一抗原结合结构域将患者的b细胞用来扩增患者体内的car t细胞。因此，可在患者体内及时扩增更多的car t细胞，从而增加car t细胞的效力。患者体内及时扩增的car t细胞可增加car t细胞与肿瘤细胞接触的机会，尤其是具有与第二car结合的抗原的实体瘤细胞。</p>2、本公开描述了基因修饰的细胞，所述基因修饰的细胞包括一个或多个不同的抗原结合结构域。基因修饰的细胞可以包括至少两个不同的抗原结合结构域：用于扩增和/或维持基因修饰细胞的第一抗原结合结构域，和用于杀死靶细胞(诸如肿瘤细胞)的第二抗原结合结构域。例如，第一抗原结合结构域结合表面标志物，诸如白细胞(wbc)的细胞表面分子，第二抗原结合结构域结合肿瘤细胞的靶抗原。在实施方案中，细胞表面分子是wbc的表面抗原。car可以包括第一或第二抗原结合结构域。修饰的细胞包括第一和第二抗原结合结构域。在实施方案中，修饰的细胞包括以下情况的修饰细胞：(1)包括第一抗原结合结构域的第一组修饰细胞；和(2)包括第二抗原结合结构域的第二组修饰细胞。在实施方案中，修饰的细胞是包含两个不同组的修饰细胞的混合群。
3、car可以是双特异性car。例如，两个抗原结合结构域在同一car上(双特异性car或串联car(tancar))、在不同car分子上、或在car和t细胞受体(tcr)上。单个car可以包括至少两个不同的抗原结合结构域，或两个不同的抗原结合结构域各自在单独的car上。
4、本公开还描述了编码第一car分子和第二car分子或tcr的一种或多种核酸。第一car包括第一抗原结合结构域，第二car或tcr包括第二抗原结合结构域。在实施方案中，第一car和第二car或tcr被表达为单独的多肽，并由至少两种单独的核酸编码。在实施方案中，单个car至少包含本文描述的第一抗原结合结构域和第二抗原结合结构域，并由单种核酸编码。在实施方案中，两个不同的抗原结合结构域可以由多于一种核酸编码。此外，本公开描述了包含本文描述的核酸的载体，以及包含本文描述的核酸的细胞。在实施方案中，细胞包括基因修饰的细胞，例如基因修饰的t细胞，诸如car t细胞。
5、本公开还描述了修饰细胞群(诸如混合修饰t细胞群)，其有效用于在患者中扩增和/或维持基因修饰的细胞。在实施方案中，混合基因修饰细胞群包括至少两种不同的基因修饰细胞：第一基因修饰细胞，其表达用来扩增和/或维持修饰细胞的抗原结合结构域；和第二基因修饰细胞，其表达用来杀死靶细胞(诸如肿瘤细胞)的抗原结合结构域。两个抗原结合结构域是不同的分子并且结合不同的抗原。在实施方案中，混合基因修饰细胞群还包括表达至少两个不同的抗原结合结构域的第三基因修饰细胞，所述两个不同的抗原结合结构域为：用于扩增和/或维持基因修饰细胞的第一抗原结合结构域；和用于杀死靶细胞的第二抗原结合结构域(其中两个不同的抗原结合结构域在同一细胞上表达)。
6、在实施方案中，混合修饰细胞群包括表达至少两个不同的抗原结合结构域的基因修饰细胞，所述两个不同的抗原结合结构域为：用于扩增和/或维持修饰细胞的第一抗原结合结构域；和用于杀死靶细胞的第二抗原结合结构域(其中两个不同的抗原结合结构域在同一细胞上表达)。
7、在实施方案中，混合修饰细胞群包括表达用来杀死靶细胞的抗原结合结构域的修饰细胞；以及表达至少两个抗原结合结构域的修饰细胞，所述两个抗原结合结构域为：用于扩增和/或维持修饰t细胞的第一抗原结合结构域；和用于杀死靶细胞的第二抗原结合结构域(其中两个不同的抗原结合结构域在同一修饰细胞上表达)。
8、在实施方案中，混合修饰细胞群包括表达用来扩增和/或维持修饰t细胞的抗原结合结构域的修饰细胞；以及表达至少两个抗原结合结构域的修饰细胞，所述两个抗原结合结构域为：用于扩增和/或维持修饰细胞的第一抗原结合结构域；和用于杀死靶细胞的第二抗原结合结构域(其中两个不同的抗原结合结构域在同一修饰细胞上表达)。
9、本公开描述了包含本文描述的混合修饰细胞群的组合物。
10、在实施方案中，修饰细胞是修饰的t细胞、修饰的nk细胞、修饰的巨噬细胞或修饰的树突状细胞。在实施方案中，修饰的t细胞是car t细胞。在实施方案中，表达两个不同的抗原结合结构域的修饰细胞可以是单一car t细胞。在实施方案中，单一car t细胞可以是双特异性car t细胞。
11、在实施方案中，用于扩增和/或维持修饰细胞的抗原结合结构域结合wbc的表面抗原，用于杀死靶细胞的抗原结合结构域结合肿瘤抗原。在实施方案中，wbc是b细胞。在实施方案中，b细胞的表面抗原是cd19，肿瘤抗原是tmuc1、tshr、gucy2c、acpp、cldn18.2(18.2)、psma、upk2或其他肿瘤抗原。
12、此外，本公开描述了本文所述的组合物或混合修饰细胞群在有需要的患者中增强car t细胞的扩增和/或维持的用途。car t细胞的扩增和维持增强可提高car t细胞疗法的疗效。本公开描述了使用本文所述的混合修饰细胞群治疗患有肿瘤的患者的方法。在实施方案中，混合基因修饰细胞群可扩增和/或维持患者体内的修饰细胞，并有效抑制肿瘤生长。在实施方案中，肿瘤是实体瘤。
13、此外，本公开描述了响应于混合修饰细胞群的引入而进行的细胞因子释放。
14、本
技术实现思路
既不旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。
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【技术保护点】
1.修饰的细胞，包含：
2.根据权利要求1所述的修饰的细胞，所述编码结合CD19、CD22或BCMA的第一CAR的多核苷酸，编码一种或多种细胞因子的多核苷酸以及编码第二CAR的多核苷酸在同一细胞或不在同一细胞。
3.根据权利要求1或2所述的修饰的细胞，所述修饰的细胞为T细胞。
4.一种组合物，至少包含第一修饰细胞群和第二修饰细胞群；
5.根据权利要求4所述的组合物，所述修饰T细胞包含位于同一多核苷酸的(1)编码IL-6的核酸序列和(2)编码IFN-γ的核酸序列。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，所述实体瘤抗原选自肿瘤相关MUC1(tMUC1)、PRLR、CLCA1、MUC12、GUCY2C、GPR35、CR1L、MUC 17、TMPRSS11B、MUC21、TMPRSS11E、CD207、SLC30A8、CFC1、SLC12A3、SSTR1、GPR27、FZD10、TSHR、SIGLEC15、SLC6A3、CLDN18.2、KISS1R、QRFPR、GPR119、CLDN6、UPK2、ADAM12、SLC45A3、ACPP、MUC21、MUC16、MS4A12、ALPP、CEA、EphA2、FAP、GPC3、IL13-Ra2、间皮素、PSMA、ROR1、VEGFR-II、GD2、FR-α、ErbB2、EpCAM、EGFRvIII或EGFR。
7.根据权利要求4或5所述的组合物，所述实体瘤抗原选自TSHR或GUCY2C。
8.根据权利要求4所述的组合物，所述第二细胞群还包含显性失活形式的PD-1。
9.根据权利要求4所述的组合物，
10.根据权利要求4所述的组合物，
11.权利要求4～10中任意一项所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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【技术特征摘要】
1.修饰的细胞，包含：
2.根据权利要求1所述的修饰的细胞，所述编码结合cd19、cd22或bcma的第一car的多核苷酸，编码一种或多种细胞因子的多核苷酸以及编码第二car的多核苷酸在同一细胞或不在同一细胞。
3.根据权利要求1或2所述的修饰的细胞，所述修饰的细胞为t细胞。
4.一种组合物，至少包含第一修饰细胞群和第二修饰细胞群；
5.根据权利要求4所述的组合物，所述修饰t细胞包含位于同一多核苷酸的(1)编码il-6的核酸序列和(2)编码ifn-γ的核酸序列。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，所述实体瘤抗原选自肿瘤相关muc1(tmuc1)、prlr、clca1、muc12、gucy2c、gpr35、cr1l、muc 17、tmprss11b、muc21、tmprss11e、cd207、slc30a8、cfc1、s...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖磊，蒲程飞，曹志远，
申请(专利权)人：斯丹赛控股有限公司，
类型：发明
国别省市：
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