【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一类神经甾体衍生物及其医疗用途。
技术介绍
1、gaba(γ-氨基丁酸)是中枢神经系统主要的神经递质，其能够通过介导下游的离子型通道gaba-a受体，增加神经细胞膜内外离子的流动，发挥生理功效。gaba-a受体的活性位点可与gaba以及许多药物例如蝇蕈醇、加波沙朵、荷包牡丹碱等结合。有许多异构调节剂可间接调节gaba-a受体活性，包括苯并二氮杂类、巴比妥类、吸入性麻醉剂等。
2、神经甾体是类固醇激素衍生物，不含激素作用，但仍通过调节离子型受体而影响神经元兴奋性，可与gaba-a受体结合。脱氢表雄酮、孕酮及其代谢物可通过基因机制调节gaba-a受体亚基的表达，从而影响神经递质。神经甾体对亚基的限制少，比苯并二氮杂类的应用范围更广。目前开发的和/或正在开发的针对gaba-a受体的神经甾体类药物包括别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮、阿法多龙等。
3、别孕烷醇酮，也称为5α-孕烷-3α-醇-20-酮，是一种内源性抑制性孕烷神经甾体。别孕烷醇酮的作用与对gaba-a受体的gaba作用的其它正向变构调节剂的作用类似，例如苯并二氮杂类。内源性产生的别孕烷醇酮通过微调gaba-a受体和调节几种正向变构调节剂和激动剂对gaba-a受体的作用来发挥关键的神经生理学作用。
4、加奈索酮，也称为3α-羟基-3-甲基-5α-孕烷-20-酮，是合成性神经甾体类似物，充当gaba-a受体的正向变构调节剂。加奈索酮显示出治疗颞叶癫痫发作以及月经期癫痫的前景。加奈索酮也正在研究用于治疗创伤后
5、包括别孕烷醇酮和加奈索酮在内的gaba-a受体正向变构调节剂存在着水溶性偏低、代谢稳定性差等缺陷，导致药物在人体内的生物利用度不足，给其临床应用带来了局限性。目前，针对包括别孕烷醇酮和加奈索酮在内的gaba-a受体正向变构调节剂的结构修饰多集中于改善水溶性，从而促进药物吸收，改进生物利用度和药代动力学特性。例如，cn108148106a公开了一类水溶性别孕烯醇酮衍生物及其用途，所述水溶性别孕烯醇酮衍生物具有良好的物理/化学稳定性和良好的水溶性，并且在血浆中可快速分解并释放出活性药物(别孕烯醇酮)，进而迅速产生药理作用。也有通过对gaba-a受体正向变构调节剂进行结构修饰，以降低其代谢速度，实现口服给药的情形。例如，cn109503694a公开了一种新型gaba-a受体调节剂，通过在别孕烷醇酮的20-羰基旁边引入芳基或杂芳基降低化合物的代谢速度，保持良好的生物活性，实现口服给药。
6、目前，临床上对于具有良好生物利用度，特别是体内代谢稳定的gaba-a受体调节剂存在着迫切的需求。本专利技术的目的就在于通过对已有神经甾体药物进行结构修饰，以期寻找体内生物利用度更佳，特别是体内代谢稳定性更佳的药物。
技术实现思路
1、一方面，本专利技术提供了式(i)所示化合物：
2、
3、或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐，其中，r1和r2如本文所定义。
4、一方面，本专利技术提供了一种制备式(i)所示化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂合物以及药学上可接受的盐的方法。
5、另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的药物组合物，其包含具有式(i)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6、另一方面，本专利技术还提供了具有式(i)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的药物中的用途。
7、再一方面，本专利技术还提供了一种治疗和/或预防中枢神经系统疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(i)所示结构的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐。
8、有益效果：与现有技术相比，本专利技术的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物及其药学上可接受的盐表现出显著更佳的药代动力学特性，特别是体内代谢稳定性，可以通过非静脉给药方式给药用于治疗多种中枢神经系统疾病。
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1.一种具有下列式(I)所示结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐，其中：
3.根据根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为式(II)所示的化合物：
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为式(III)所示的化合物：
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为式(IV)所示的化合物：
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防GABA-A受体介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述GABA-A受体介导的疾
...【技术特征摘要】
1.一种具有下列式(i)所示结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐，其中：
3.根据根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、同位素富集类似物、溶剂化物以及药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为式(ii)所示的化合物：
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为式(iii)所示的化合物：
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为式(iv)所示的化合物：
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其为
8.药物组合物，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、同...
【专利技术属性】
技术研发人员：安明，张旭，高峥，况斌，吕宁，侯慧芳，
申请(专利权)人：北京华睿鼎信科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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