【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及一种靶向蛋白降解化合物，及其合成方法与在药物制备中的应用。
技术介绍
1、protacs(蛋白降解靶向嵌合体)是一种双功能分子，它利用细胞自身的泛素蛋白酶体系统标记目标蛋白并促使其降解，一般由e3连接酶(即e3泛素连接酶)结合部分、连接部分以及靶蛋白结合部分三部分组成。protacs发展已有20余年，目前已有多款药物进入临床阶段，并在临床中展现出一定的临床优势。
2、mg(分子胶水)是一类可诱导e3连接酶与靶蛋白相互作用，从而使靶蛋白通过细胞的泛素蛋白酶体系统降解的小分子，代表的药物如沙利度胺、泊马度胺、来那度胺等。
3、虽然protacs与mg都是依赖泛素蛋白酶体系统降解靶蛋白，但两种机制还是有一定的区别，protacs分子的靶蛋白降解能力更多依赖于与自身分子分别和e3连接酶、靶蛋白的结合能力，mg分子的靶蛋白降解能力更多依赖于加入mg分子后变构的e3连接酶和靶蛋白的结合能力。proracs分子一般由原子数较多的直链或刚性环结构作为连接部分，而mg含有较少的原子形成的连接部分甚至没有连接部分。protacs目前靶向降解的蛋白范围较广，这与其特殊的机制有关，而分子胶目前已知的降解蛋白较少，常见的有ikaros、aiolos、erf3a(gspt1)、ck1α等。
4、gspt1(g1期到s期的转换1基因)位于人类16号染色体长臂13区，在基因组上共有7141个碱基对，由15个外显子组成，蛋白质编码区从237-2150共编码637个氨基酸。gspt1(真核肽链
5、类固醇5α-还原酶(srd5a)是人体内重要的酶系之一，有三种同工酶分别是srd5a1、srd5a2、srd5a3，均为定位于内质网的依赖还原型辅酶ii(nadph)的膜蛋白酶，在人体各组织分布广泛且有不同程度的表达水平。srd5a1和srd5a2功能主要是还原特定的类固醇底物，如还原睾酮成为双氢睾酮。srd5a3不但能还原特定的类固醇底物，而且在某些蛋白的n-糖基化修饰过程中起到重要的作用。
6、不同的文章报道了许多人类疾病涉及到类固醇5α-还原酶异常高表达或活性升高，特别是人类肿瘤疾病，如乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、甲状腺癌、肺癌、食管癌、肝癌和前列腺癌等，许多研究者认为srd5a1、srd5a2、srd5a3均可以作为一些肿瘤的潜在的生物标记物，与肿瘤的进展和预后相关。因此，通过直接或间接靶向抑制或下调类固醇5α-还原酶的生物功能可能是潜在的治疗肿瘤的机制。
7、非那雄胺和度他雄胺作为已知的类固醇5α-还原酶抑制剂，已经在临床使用作为特定srd5a2的抑制剂治疗srd5a2异常表达的人类疾病如前列腺增生、雄激素依赖性脱发等，目前在临床上尚无有效抑制srd5a1、srd5a3生物功能的药物用于治疗srd5a1或srd5a3异常表达的人类疾病。
8、前列腺癌是男性泌尿系统最常见的肿瘤之一，雄激素受体(androgen receptor，ar)在前列腺癌的发生、发展中起着重要的作用，其与雄激素结合激活后，可以调节下游靶基因的表达，从而促进前列腺癌的进展和转移。雄激素剥夺治疗(adt)是晚期前列腺癌主要的治疗方法，但是绝大多数患者经18至24个月的治疗后会出现耐药，发展为去势抵抗性前列腺癌(crpc)。在crpc阶段，尽管雄激素水平被抑制，但ar信号通路在crpc中仍起着至关重要的作用。目前研究表明，阿比特龙和恩杂鲁胺的耐药机制主要是由于ar基因发生变异，包括ar扩增、ar突变、ar剪切变异体(arvariants，ar-vs)等。ar-vs是ar截短的变异体，目前已经报导20余种ar-vs，其中，ar-v7是crpc中检出频率最高，最被广泛研究的剪切变异体之一。近期研究表明，ar-v7在crpc的发展及耐药产生过程中发挥着重要作用，可作为指导crpc患者药物选择的分子标志物。
9、本专利技术提供了一类化合物，作为mg降解erf3a，在体外实验中展现出了用于治疗人类各种肿瘤如前列腺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、宫颈癌、白血病、胃癌或结肠癌的巨大潜力，特别是大部分人类前列腺癌。该类化合物对于部分前列腺癌具有抑制srd5a1和srd5a3的活性，或者在通过下调srd5a1和srd5a3蛋白表达的同时具有降解erf3a的活性，会影响一些肿瘤细胞生存增殖所依赖的蛋白如ar、ar-v7等的表达，从而达到治疗人类前列腺癌的目的。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一类药用靶向蛋白降解化合物，包括含有所述化合物的组合物，及其制备方法和用途；
2、本专利技术的目的在于提供具有如下结构的化合物：tpb-l-e3b，其中，tpb为靶向蛋白结合部分，l为连接部分，e3b为e3连接酶结合部分。
3、具体的，在化合物tpb-l-e3b中，tpb如结构(i)所示：
4、
5、l选自结构(iia)、(iib)中的一种：x为ch2、o、nh、cf2，n为2-3的整数，y为nh或o,z为nh或o；
6、e3b选自结构(iiia)、(iiib)、(iiic)中的一种：表示c可以为r构型、s构型或者rs混合构型，r1表示苯环上其他三个位置有任一位置的h被f取代。
7、优选的，上述l选自结构(iia)、(iib)中的一种：x为ch2、o、nh、cf2，n为2-3的整数，y为nh或o,z为nh；
8、e3b选自结构(iiib)、(iiic)中的一种：表示c可以为r构型、s构型或者rs混合构型。
9、更优选的，上述l选自结构(iia)、(iib)中的一种：x为ch2，n为数值3，y为nh,z为nh；
10、e3b如结构(iiib)所示：表示c可以为r构型、s构型或者rs混合构型。
11、进一步的，本专利技术的优选化合物包括但不限于以下结构：
12、
13、本专利技术的另一个目的在于提供化合物tpb-l-e3b的合成方法，本专利技术涉及的化合物可按以下几种方法合成：
14、1、当z为nh时，
15、(1)e3b为或化合物tpb-l-e3b可用结构ca表示：
16、
17、其中，r2代表x为ch2、o、nh、cf2，n为2-3的整数，y为nh或o,r3为氢或r1，r1表示苯环上其他三个位置有任一位置的h被f取代；此时，化合物tpb-l-e3b可按方法1合成。
18、方法1：
19、
20、其中，r2代表x为ch2、o、nh、cf2，n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物具有如下结构：TPB-L-E3B，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述L选自结构(IIA)、(IIB)中的一种，
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述L选自结构(IIA)、(IIB)中的一种，
4.根据权利要求3所述的化合物，化合物选自以下结构：
5.权利要求1-4中所述的任意一个或多个化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗人类肿瘤疾病。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述人类肿瘤疾病为前列腺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤、宫颈癌、白血病、胃癌或结肠癌。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述人类肿瘤疾病为前列腺癌。
【技术特征摘要】
1.一种化合物具有如下结构：tpb-l-e3b，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述l选自结构(iia)、(iib)中的一种，
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述l选自结构(iia)、(iib)中的一种，
4.根据权利要求3所述的化合物，化合物选自以下结构：
【专利技术属性】
技术研发人员：郁光亮，钟凯，陈尧，韩留全，田嘉慧，章长洲，胡振兴，徐萍，毛姝君，
申请(专利权)人：苏州德亘生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。