【技术实现步骤摘要】
本申请涉及中医药及药物制剂，尤其涉及用于治疗神经系统疾病脑部炎症的仿生纳米制剂，具体涉及一种调控脑缺血微环境的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒、制备方法及其应用。
技术介绍
1、缺血性脑中风是脑中风最常见的亚型，是第三大死亡原因，是由栓塞或血栓引起的脑动脉闭塞，临床上多采用组织型纤溶酶原激活剂(tpa)溶栓和机械取栓来进行血管再通，但由于治疗时间窗狭窄，只有一小部分患者受益。同时，血运重建后的患者仍可能面临因缺血再灌注损伤而致残的风险。寻找缺血性脑卒中后神经功能恢复的有效方法已成为当务之急。
2、局部脑组织氧、血供应的突然停止会引发一系列级联反应，诱发神经元损伤。缺血后，神经元受损并释放损伤相关分子模式(damps)，从而触发小胶质细胞的激活。活化的小胶质细胞是高度可塑性的细胞，分为经典(m1)和替代(m2)活化表型。m1型小胶质细胞释放促炎细胞因子如白细胞介素-1β(il-1β)和肿瘤坏死因子-α(tnf-α)等，加重神经元损伤。相反，m2型小胶质细胞可以通过释放抗炎细胞因子减轻炎症，从而改善脑中风预后。在缺血性脑中风急性期，缺血神经元附近梗死周围区域的内源性小胶质细胞被激活并极化为m2表型，然后逐渐向m1表型切换。因此，将m1型小胶质细胞重编程为m2型小胶质细胞是治疗缺血性脑中风有效方法。
3、激活的m1型小胶质细胞加重血脑屏障渗漏，并促进中性粒细胞、巨噬细胞等外周免疫细胞募集到缺血脑组织。在浸润的外周免疫细胞中，巨噬细胞作为一种多功能白细胞，是炎症和组织修复的主要细胞效应器，它可以快速响应病原体相关
4、基于外周m2型巨噬细胞能够靶向脑缺血再灌注病灶并分泌抗炎因子发挥小胶质细胞重编程及神经保护作用这一生物学基础，需要提出一种利用m2型巨噬细胞膜仿生给药系统为脑部炎症相关疾病提供了新的治疗思路和临床转化新前景。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种调控脑缺血微环境的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒、制备方法及其应用。本专利技术构建的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒仿生纳米递药系统能够靶向脑缺血再灌注病灶及受损的小胶质细胞和神经细胞，并通过重编码小胶质细胞表型及抑制中性粒细胞浸润来调控病灶炎性微环境，同时通过抑制神经细胞凋亡发挥治疗脑缺血的作用。本专利技术的m2型巨噬细胞膜仿生给药系统为脑部炎症相关疾病提供了新的治疗思路，具有较好的临床转化前景。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
3、一种调控脑缺血微环境的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒的制备方法，具体包括以下步骤：
4、(1)以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为原料，采用乳化溶剂挥发法包载模型药物黄芩苷制备得到黄芩苷纳米粒；
5、(2)将黄芩苷纳米粒作为内核，采用挤出法将提取得到的m2型巨噬细胞膜作为外壳包裹在黄芩苷纳米粒表面，获得m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒；
6、其中黄芩苷与聚乳酸-羟基乙酸共聚物的质量比为1：5-20，m2型巨噬细胞膜中蛋白质与黄芩苷纳米粒的质量比为1：1-5。
7、具体地，所述的黄芩苷纳米粒内核的粒径为124nm，纳米粒的zeta电位为-27mv。
8、具体地，所述的巨噬细胞是由大鼠或小鼠通过预先给予巯基乙酸盐肉汤刺激腹腔后获得，或直接为小鼠单核巨噬细胞白血病细胞系raw 264.7细胞获得。
9、具体地，所述巨噬细胞进行白介素-4处理，在通过低渗处理、超声、超速离心纯化得到的，且巨噬细胞的细胞膜保留了巨噬细胞膜表面蛋白。
10、具体地，所述的膜包裹纳米粒为核壳结构的仿生纳米粒，粒径为145nm，纳米粒的zeta电位为-34mv。
11、利用前述制备方法能够制得的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒。
12、进一步地，所述的调控脑缺血微环境的m2型巨噬细胞包裹黄芩苷纳米粒在制备治疗脑部炎症相关疾病药物中的用途。
13、具体地，m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒通过m2型巨噬细胞膜表面蛋白实现脑缺血再灌注病灶及缺血神经细胞和小胶质细胞靶向。
14、进一步地，m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒通过m2型巨噬细胞膜表面蛋白及黄芩苷纳米粒促进m1促炎型小胶质细胞重编码为m2抗炎型小胶质细胞，并抑制中性粒细胞浸润，协同调控脑缺血再灌注病灶的炎症微环境，同时通过抑制神经细胞凋亡保护神经细胞。
15、进一步地，所述的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒在制备治疗脑缺血药物、脑出血药物以及神经系统疾病脑部炎症治疗药物中的应用。
16、本专利技术的有益效果是：本专利技术的调控脑缺血微环境的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒不同于靶向分子修饰的主动靶向纳米粒，该仿生递药系统在治疗脑缺血再灌注损伤方面有独特的优势：
17、(1)m2型巨噬细胞膜表面保留的黏附分子能够靶向脑缺血再灌注病灶，并特异性的被损伤的小胶质细胞及神经细胞吞噬；
18、(2)m2型巨噬细胞膜表面保留的黏附分子能够与外周中性粒细胞上的黏附分子竞争性结合激活的脑血管内皮细胞表面的抗体，抑制外周中性粒细胞浸润；
19、(3)m2型巨噬细胞膜表面保留的抗炎因子能够促进脑缺血再灌注病灶的m1型小胶质细胞向m2型转变；
20、(4)所使用的模型药物黄芩苷能够抑制脑缺血再灌注病灶的神经细胞凋亡，协同m2型巨噬细胞膜多靶点治疗脑缺血再灌注损伤，因此具有较高的临床转化前景。本专利技术的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒提高了黄芩苷的生物利用度和治疗脑卒中效果。并且制备方法简单，工艺条件温和，制造成本低廉，对于脑卒中治疗具有药物经济学优势，适宜临床应用和市场推广。
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1.一种调控脑缺血微环境的M2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的M2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述的黄芩苷纳米粒内核的粒径为124nm，纳米粒的zeta电位为-27mV。
3.根据权利要求1所述的M2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述的巨噬细胞是由大鼠或小鼠通过预先给予巯基乙酸盐肉汤刺激腹腔后获得，或直接为小鼠单核巨噬细胞白血病细胞系RAW 264.7细胞获得。
4.根据权利要求1所述的M2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述巨噬细胞进行白介素-4处理，在通过低渗处理、超声、超速离心纯化得到的，且巨噬细胞的细胞膜保留了巨噬细胞膜表面蛋白。
5.根据权利要求1所述的M2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述的膜包裹纳米粒为核壳结构的仿生纳米粒，粒径为145nm，纳米粒的zeta电位为-34mV。
6.根据权利要求1所述的调控脑缺血微环境的M2型巨噬细胞包裹黄芩苷纳米粒在制备治疗脑部炎症相关疾病药物中的用途。
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1.一种调控脑缺血微环境的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述的黄芩苷纳米粒内核的粒径为124nm，纳米粒的zeta电位为-27mv。
3.根据权利要求1所述的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述的巨噬细胞是由大鼠或小鼠通过预先给予巯基乙酸盐肉汤刺激腹腔后获得，或直接为小鼠单核巨噬细胞白血病细胞系raw 264.7细胞获得。
4.根据权利要求1所述的m2型巨噬细胞膜包裹黄芩苷纳米粒，其特征在于，所述巨噬细胞进行白介素-4处理，在通过低渗处理、超声、超速离心纯化得到的，且巨噬细胞的细胞膜保留了巨噬细胞膜表面蛋白。
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