【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了可用于作为janus激酶(jak)抑制剂的化合物。本文还提供了包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物治疗例如炎性和纤维化疾病的方法，所述疾病包括呼吸系统疾病。
技术介绍
1、哮喘是一种没有预防或治愈方法的慢性气道疾病。所述疾病的特征在于气道的炎症、纤维化、高反应性和重塑，所有这些都导致气流受限。全球估计有3亿人患有哮喘，并且据估计，到2025年，哮喘患者人数将增长1亿多。在美国，哮喘困扰着约6％至8％的人口，使其成为该国最常见的慢性疾病之一。尽管大多数患者可以通过使用可以与白三烯调节剂和/或长效β激动剂组合的吸入糖皮质激素来控制哮喘症状，但仍有一部分严重哮喘患者的疾病不受常规疗法控制。严重持续性哮喘被定义为在高剂量的吸入性糖皮质激素之后仍未得到控制的疾病。尽管据估计严重哮喘占所有哮喘患者的大约5％，但他们具有高的发病和死亡风险并且是在哮喘中占据不成比例的医疗资源利用份额的原因。仍需要新型疗法来治疗这些患者。
2、细胞因子是细胞间信号传导分子，其包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。细胞因子对于正常的细胞生长和免疫调节至关重要，但是也驱动免疫介导的疾病并且促进恶性细胞的生长。许多细胞因子水平升高与哮喘炎症的病理学有关。例如，针对白介素(il)-5和13的基于抗体的疗法已被证明可为严重哮喘患者亚群提供临床益处。在牵涉进哮喘炎症的细胞因子中，许多通过依赖于janus酪氨酸激酶家族(jak)的信号传导途径起作用，所述janus酪氨酸激酶家族通过信号转导及转录激活蛋白(stat)转录因子家族进行
3、jak家族包括四个成员，即jak1、jak2、jak3和酪氨酸激酶2(tyk2)。细胞因子与jak依赖性细胞因子受体的结合诱导受体二聚化，这导致jak激酶上的酪氨酸残基的磷酸化，从而进行jak激活。磷酸化的jak进而结合并且磷酸化各种stat蛋白，它们二聚化，在细胞核中内化并且直接调节基因转录，除其他效应外，还导致与炎性疾病相关的下游效应。jak通常与细胞因子受体成对结合为同二聚体或异二聚体。特定的细胞因子与特定的jak配对相关。jak家族的四个成员中的每一个都与至少一种与哮喘炎症相关的细胞因子的信号传导有关。因此，具有针对jak家族所有成员的泛活性的化学抑制剂可以调节广范围的导致严重哮喘的促炎途径。
4、然而，此类抑制剂的广泛抗炎作用可能抑制正常的免疫细胞功能，潜在地导致感染风险增加。已经观察到jak抑制剂托法替尼的增加感染风险的证据，托法替尼口服用于治疗类风湿性关节炎。在哮喘中，炎症局限于呼吸道。除哮喘外，气道炎症也是其他呼吸系统疾病所特有的。慢性阻塞性肺疾病(copd)、囊性纤维化(cf)、肺炎、间质性肺疾病(包括特发性肺纤维化)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿和结节病也是病理生理学被认为与jak信号传导细胞因子有关的呼吸系统疾病。通过吸入将jak抑制剂局部施用于肺部(通过将强效的抗细胞因子药物直接递送至作用部位，限制全身暴露并且因此限制不良全身免疫抑制的潜力)提供了在治疗上有效的潜力。仍需要适用于肺部局部施用的强效jak抑制剂以治疗呼吸系统疾病。
5、jak信号传导细胞因子在t细胞(免疫细胞的亚型，是许多免疫过程的核心)的激活中也发挥着重要作用。病理性t细胞激活在多种呼吸系统疾病的病因中至关重要。自身反应性t细胞在闭塞性细支气管炎机化性肺炎(也称为cos)中起作用。与cos类似，肺移植排斥的病因与移植的供体肺对受体t细胞的异常t细胞激活有关系。肺移植排斥可能在早期作为原发性移植物功能障碍(pgd)、机化性肺炎(op)、急性排斥(ar)或淋巴细胞性细支气管炎(lb)发生；或者它们可能在肺移植后数年作为慢性肺同种异体移植物功能障碍(clad)发生。clad以前被称为闭塞性细支气管炎(bo)，但是现在被认为是一种可具有不同的病理表现(包括bo、限制性clad(rclad或ras)和嗜中性粒细胞性同种异体移植物功能障碍)的综合征。慢性肺同种异体移植物功能障碍(clad)是长期管理肺移植受体中的一项重大挑战，因为它导致移植的肺逐渐失去功能(gauthier等人,curr.transplant.rep.,2016,3(3),185-191)。clad对治疗的反应较差，并且因此仍然需要能够预防或治疗此病症的有效化合物。几种jak依赖性细胞因子(诸如ifnγ和il-5)在clad和肺移植排斥中上调(berastegui等人,clin.transplant.2017,31,e12898)。此外，在jak依赖性ifn信号传导下游的高肺水平的cxcr3趋化因子(诸如cxcl9和cxcl10)与肺移植患者的较差结局有关系(shino等人,plosone,2017,12(7),e0180281)。全身性jak抑制已表明在肾移植排斥中是有效的(vicenti等人,american journal of transplantation,2012,12,2446-56)。因此，jak抑制剂有潜力有效地治疗或预防肺移植排斥和clad。如被描述为肺移植排斥的基础的类似t细胞激活事件也被认为是造血干细胞移植后可能发生的肺移植物抗宿主病(gvhd)的主要驱动因素。与clad类似，肺gvhd是一种结局差的慢性进行性病症，并且目前没有批准任何治疗方法。一项对95名接受全身性jak抑制剂鲁索替尼作为挽救疗法的患有类固醇难治性急性或慢性gvhd的患者的回顾性、多中心调查研究在包括肺gvhd患者在内的大多数患者中证明了对鲁索替尼的完全或部分反应(zeiser等人,leukemia,2015,29,10,2062-68)。由于全身性jak抑制与严重不良事件和小的治疗指数相关联，因此仍然需要吸入式的肺导向的非全身性jak抑制剂来预防和/或治疗肺移植排斥或肺gvhd。
技术实现思路
1、本文提供了式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，
4、其中：
5、w是h、-c1-6烷基或卤素；
6、x是h或f；
7、y是h、-ch3或f；
8、z是-ch2ch3、-cf2ch3或-ch2cf3；
9、a是具有双键并且任选地被1至8个独立地选自以下的取代基取代的4至7元单环杂环基团：-c1-6烷基、-cor1、-so2r1、-co2r2、-conr2r3、-so2nr2r3、芳基、杂芳基、3至7元环烷基和4至7元杂环基团，
10、其中所述-c1-6烷基任选地被1至5个独立地选自以下的取代基取代：-c1-6烷基、-nr2r3、-cn、-co2r2、-conr2r3、-oh、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是H、-CH3或溴。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是H或F。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-CH2CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(II)的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个Rx独立地选自Me、-CH2OH、-CH2OMe、-CH2CN、-CH2CONMe2、-CH2CO2Me、-CO2Me和
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自H、-C1-6烷基、-COR1、-SO2R1、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、3至
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R选自H、-C1-6烷基、-COR1、-SO2R1、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、4至6元环烷基和4至6元杂环基团，
12.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是H，A选自：
13.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是H，A选自：
14.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是H。
15.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是F。
16.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是H。
17.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是F。
18.一种式1的化合物：
19.一种式2的化合物：
20.一种式3的化合物：
21.一种选自表4的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种其他治疗剂。
24.一种治疗有需要的人的呼吸系统疾病的方法，所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述呼吸系统疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、肺炎、特发性肺纤维化、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、结节病、嗜酸性粒细胞性疾病、蠕虫感染、肺动脉高压、淋巴管平滑肌瘤病、支气管扩张、浸润性肺部疾病、药物诱导的肺炎、真菌诱导的肺炎、变应性支气管肺曲霉病、超敏性肺炎、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎、特发性急性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、高嗜酸性粒细胞增多综合征、洛夫勒综合征、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、肺移植物抗宿主病、COVID-19、SARS、MERS、慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉、鼻息肉病、鼻窦炎伴鼻息肉、鼻炎、和免疫检查点抑制剂诱导的肺炎。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述呼吸系统疾病是哮喘。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述呼吸系统疾病是慢性阻塞性肺疾病。
28.一种治疗有需要的人的肺移植排斥的方法，所述方法包括向所述人施用根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺移植排斥选自原发性移植物功能障碍、机化性肺炎、急性排斥、淋巴细胞性细支气管炎和慢性肺同种异体移植物功能障碍。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺移植排斥是急性肺移植排斥。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺移植排斥是慢性肺同种异体移植物功能障碍。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述肺移植排斥选自闭塞性细支气管炎、限制性慢性肺同种异体移植物功能障碍和嗜中性粒细胞性同种异体移植物功能障碍。
33.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，所述化合物用于疗法。
34.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗呼吸系统疾病。
35.根据权利要求1至21中任一...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中w是h、-ch3或溴。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是h或f。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z是-ch2ch3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(ii)的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自：
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a选自：
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个rx独立地选自me、-ch2oh、-ch2ome、-ch2cn、-ch2conme2、-ch2co2me、-co2me和
10.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自h、-c1-6烷基、-cor1、-so2r1、-co2r2、-conr2r3、-so2nr2r3、3至7元环烷基和4至7元杂环基团，
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r选自h、-c1-6烷基、-cor1、-so2r1、-co2r2、-conr2r3、-so2nr2r3、4至6元环烷基和4至6元杂环基团，
12.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是h，a选自：
13.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是h，a选自：
14.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是h。
15.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中y是f。
16.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是h。
17.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x是f。
18.一种式1的化合物：
19.一种式2的化合物：
20.一种式3的化合物：
21.一种选自表4的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·M·麦金内尔，T·M·莱姆，C·史密斯，P·格肯，P·阿莱格雷蒂，G·E·多格诺斯，C·欧文斯，
申请(专利权)人：施万生物制药研发IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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