从不饱和官能化的多元醇酯得到的可注射微球制造技术

从聚酯的不饱和官能化的多元醇酯获得可注射的负载药物的微球，其方法包括，将不饱和官能化酯溶解在疏水性有机溶剂中，将药物和／或生物活性极溶解在水中，混合这两种溶液以形成油包水型乳剂，制备稳定剂的水溶液，混合油包水型乳剂和稳定剂的溶液以形成水包油包水型乳剂，并蒸发有机溶剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种形成负载药物/生物活性剂的注射水凝胶微球的方法，因此所形成的负载药物/生物活性剂的微球在药物/生物活性剂的体内控制释放中是有用的。
技术介绍
具有包封的或共价键结合的药物的微球允许提供可注射悬浮液作为手术植入的替代品，并可以将多种药物在单注射剂中给药。这些微球会提供初始爆发以达到治疗浓度，然后通过补偿代谢损失来进行药物的零级释放以维持治疗浓度。这些微球因此提供了控制释放的治疗浓度。人们已经注意到，来自D，L-丙交酯/乙交酯的生物可降解的聚酯的微球和来自ε-己内酯的生物可降解的聚酯的微球用于药物试剂和大分子在体内的控制释放。但是这些聚酯是相对疏水的，而在可注射的微球上需要一个更亲水的表面以增加在循环系统中的有效存留时间并减少炎症应答的发生。用亲水性聚合物对聚酯微球进行表面修饰可以实现亲水的性质。迄今为止，人们还没有获得不依赖于亲水性聚合物的化学附着或物理吸收的具有更亲水表面的聚酯微球。专利技术简述已发现，具有表面亲水性的生物可降解的可注射的聚酯微球可以不需要亲水性聚合物的表面修饰而制备，而是可以从聚酯的不饱和官能化的，例如双键官能化的多元醇酯来形成微球，例如在美国专利U.S.6,592,895和Lang，M.，等人，Journal of Polymer SciencePart APolymer Chemistry，Vol.40，1127-1141(2002)中描述的那些，在此将这两篇文献全部引入本文作为参考。在一个实施方案中，即第一实施方案中，本专利技术涉及形成负载药物/生物活性剂的生物可降解的可注射微球的方法，其依赖于复乳剂技术，包括下列步骤(a)将聚酯的不饱和官能化的，例如双键官能化的多元醇酯溶解于疏水性有机溶剂中，(b)将水溶性药物和/或其他的生物活性剂溶解于水中，(c)将在步骤(a)和步骤(b)中形成的溶液混合形成第一乳剂，其中在步骤(a)中形成的溶液构成连续相，在步骤(b)中形成的溶液构成分散相，(d)将稳定剂溶解于水中，(e)将在步骤(d)中形成的溶液与在步骤(c)中形成的乳剂混合，形成水包油包水型(water-in-oil-in-water)乳剂，其中步骤(d)的溶液构成连续相，在步骤(c)中形成的乳剂构成分散相，(f)从步骤(e)形成的水包油包水型乳剂中蒸发有机溶剂，以从聚酯的不饱和官能化的多元醇酯来形成硬化微球，其包封所述药物和/或其他生物活性剂，(g)回收包封有药物和/或其他生物活性剂的微球。在另一种情况下，即第二实施方案中，药物和/或其他生物活性剂能够反应以共价键合至不饱和官能团，在步骤(f)中形成和在步骤(g)中回收的硬化微球在所述的不饱和官能团反应以共价键合至该微球。优选地，在第一和第二实施方案中的不饱和官能化的，例如双键官能化的多元醇酯的制备包括，在包含3到6个羟基的多元醇存在下，聚合ε-己内酯单体或者ε-己内酯和丙交酯单体或乙交酯单体的混合物，形成多元醇酯，其中酰基包含游离的羟基作为其末端(PGCL)，并与马来酸酐反应，从而将一些或每个游离的羟基转换成包含2-羧基乙烯基，特别是1-羧基-2羧基乙烯基的部分，形成了(PGCL)的马来酸酯，术语称之为(PGCLM)。聚酯的多元醇酯一般具有三种不同种类的官能团末端基，即未反应的-OH、-COOH和＞C＝C＜，其是多臂，例如三臂化合物。在第一实施方案的方法的步骤(f)中蒸发溶剂，通过聚合物沉淀导致微球硬化。在另一个实施方案中，即本专利技术的第三实施方案中，本专利技术涉及平均横向尺寸范围15到60μm的生物可降解的可注射微球，其是由硬的聚酯的不饱和官能化，例如双键官能化的，多臂的多元醇酯形成的，例如，其负载的药物或其他的生物活性剂例如蛋白质占微球的1到10％重量，用于在注射微球后的一段时间至数个月内持续释放。不饱和的官能团可以共价结合到生物活性剂上以延迟释放，以及提供在微球表面形成水凝胶的可能性，这样它就具有了允许两种不同释放模式的优点，一种是从微球中释放，而另一种是从水凝胶中释放。在优选的情况下，微球是由硬的聚酯的双键官能化的多元醇酯形成的，而该多元醇酯是在甘油的存在下通过聚合ε-己内酯单体形成多元醇酯而得到的，其中酰基在其末端包含游离的羟基，并与马来酸酐反应，从而将一些或每个游离的羟基转换成包含羧基乙烯基，特别是1-羧基-2羧基乙烯末端基的部分；也就是说，该微球是由聚酯的双键官能化的多元醇酯形成的，其中该多元醇酯是具有OH、-COOH和＞C＝C＜官能团的末端官能化的三臂聚(ε-己内酯)马来酸。可替代地，微球的表面例如，通过表面双键的交联转变成了水凝胶。负载通过在微球中和/或微球表面的水凝胶中和/或通过与微球的官能团的共价结合(即通过末端的OH、-COOH和＞C＝C＜官能团)包含，例如包封药物或其他生物活性剂，例如任何水溶性肽或蛋白质或水溶性维生素(例如所有的维生素B类、生物素、叶酸和抗坏血酸)而得到。与微球的官能团共价结合的药物或其他生物活性剂包括，例如烯炔(抗癌染料)，其是包含碳-碳双键(烯)和碳-碳三键(炔)的化合物。该微球具有亲水性表面，与具有疏水性表面的微球相比，其在循环系统中的存留时间更长，并且可以更好和更持久地递送治疗剂。此处的术语“生物可降解”是指能够被各种各样的酶，例如胰蛋白酶、脂肪酶和溶酶体以人体内的正常功能分解和/或被活的生物体(例如细菌)和/或水环境分解。用聚苯乙烯标准品通过凝胶渗透色谱法来确定分子量和多分散性。更具体地，用凝胶渗透色谱法(GPC)来确定制备的聚合物的分子量(Mn和Mw)，其中用四氢呋喃(THF)作为洗脱液(1.0ml/min)，使用Water 510HPLC泵，Water U6K注射器，串联的3个PSS SDV柱(直的，104到100埃)，Milton ROM差示折光仪，样本浓度是5-10mg/mlTHF，通过分子量分布狭窄的聚苯乙烯标准品给柱标注刻度。附图简述附附图说明图1显示的是PGCL和PGCLM的化学结构和NPGCLM的代表性结构；附图2A显示的是在操作实施例中形成的PGCLM65微球的尺寸分布；附图2B显示的是在操作实施例中形成的PGCLM81微球的尺寸分布；附图2C显示的是在操作实施例中形成的PGCLM61微球的尺寸分布；附图3A显示的是在操作实施例中形成的PGCLM41，PGCLM61，PGCLM81和PGCLM85的OVA的累积释放；附图3B显示的是在操作实施例中形成的PGCLM61，PGCL61，和交联PGCLM61，即NPGCLM61的OVA的累积释放；详述现在，我们转向第一实施方案的方法。在步骤(a)中聚酯的不饱和官能化的多元醇酯包括在美国专利U.S.6,592,895和Lang，M.，等人，Journal of Polymer SciencePart APolymer Chemistry，Vol.40，1127-1141(2002)中描述的聚酯的双键官能化的多元醇酯，可以如其所示合成出来。非常优选的聚酯的双键官能化的多元醇酯通过如下方式得到在多元醇存在下聚合ε-己内酯单体，以提供在酰基的末端具有游离羟基的酯(PGCL)，并与马来酸酐反应，从而将一些或每个游离的羟基转换成包含2-羧基乙烯基，特别是1-羧基-2羧基乙烯基的部分。这些聚酯的双键官能化的多元本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成负载药物／生物活性剂的可注射微球的方法，包括下列步骤：（ａ）将聚酯的不饱和官能化的多元醇酯溶解于疏水性有机溶剂中，（ｂ）将药物和／或其他的生物活性剂溶解于水中，（ｃ）将在步骤（ａ）和步骤（ｂ）中形成的溶液混合形成乳剂，其中在步骤（ａ）中形成的溶液构成连续相，在步骤（ｂ）中形成的溶液构成分散相，（ｄ）将稳定剂溶解于水中，（ｅ）将在步骤（ｄ）中形成的溶液与在步骤（ｃ）中形成的乳剂混合，形成水包油包水型乳剂，其中步骤（ｄ）的溶液构成连续相，在步骤（ｃ）中形成的乳剂构成分散相，（ｆ）从步骤（ｅ）形成的水包油包水型乳剂中蒸发有机溶剂，以从聚酯的不饱和官能化的多元醇酯来形成硬化微球，其包封所述药物和／或其他生物活性剂，（ｇ）回收负载药物／其他生物活性剂的微球。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱知章，吴大庆，
申请(专利权)人：康乃尔研究基金会有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]