乳酸-羟乙酸共聚物复合微球制剂及制备方法技术

一种乳酸－羟乙酸共聚物复合微球制剂，其特征是：制剂由模型药物、海藻酸钙、壳聚糖、乙交酯丙交酯共聚物、乳化剂、药用敷料组成，微球粒径为１μｍ～１０μｍ。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药剂学领域，涉及生物可降解微球制剂及其制备方法，尤其涉及经天然亲水性生物可降解材料海藻酸、壳聚糖修饰的疏水性生物可降解乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)复合微球制剂及其制备方法。这种新型的复合制剂对解决包囊在缓释PLGA微球中药物突释现象有着重大的意义，尤其对于那些效能强、有效剂量与中毒剂量接近，即治疗窗小的药物更具意义。
技术介绍
乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)又名丙交酯乙交酯共聚物，聚乙丙交酯等。它由羟乙酸(或称乙醇酸)和乳酸聚合而成，是一种生物可降解高分子材料。由于其易于合成、生物兼容性、生物可降解性、机械强度、降解速度可调节性和良好的可塑性，近10多年来被大量用作微球控释系统的骨架材料。对于治疗剂量低、需要长时间内持续给药的蛋白、多肽、激素类药物，PLGA微球控释系统是相当理想的载药系统。PLGA微球包裹水溶性药物最常用的制备方法是乳化溶剂挥发法，即首先将小体积药物水溶液与PLGA的二氯甲烷溶液混合，制成初乳。然后将初乳倾入含有乳化剂的水溶液中制备复乳。最后挥干溶剂，洗涤，冻干即得微球。此种制备方法存在的主要问题之一是药物的突释，通常在24h内释放出20～50％的蛋白药物。采用W/O/W复乳法制备PLGA微球多可形成多孔性微球。一般，小且多孔性的微球具有较大的表面积，因此，最终产生较低的包封率和较高的突释。在常压或真空干燥的过程中，水分在蒸发之前向基质的表面转移，同时，药物也通过对流向表面扩散，导致药物在聚合物基质中的不均匀分布。聚合物基质中药物的不均匀分布造成干燥和储藏阶段药物的转移，且真空干燥使孔隙率更大。给药初期的突释有可能导致血药浓度接近或超过中毒水平，产生明显的毒副作用。因此，突释现象已成为PLGA微球控释系统研究者面临的一个亟待解决的问题。许多因素可以影响突释，在复乳法制备PLGA微球过程中，常常采用提高PVA浓度、以减压溶剂挥发法代替常压溶剂挥发法、在内水相中加入一定量的Tween20、有机相中加入甘油、乙醇或水、连续相中加入盐或者糖、改变有机相比例或锌复合物以抑制突释，甚至待微球成形但未冻干前反复洗涤以减小突释。以上大部分方法在W/O/W制备PLGA微球时已经采用，而有些则会使微球的载药量减少，从而使制剂的有效作用时间缩短。附加剂会改变PLGA微球的表面特征及蛋白的体外释放。在制备微球时共同包囊附加剂以改变微球的形态和释药已引起研究者的注意，已报道一些附加剂能减少蛋白聚集变性，但多使蛋白释放加快，如甘油三癸酸酯]、麦芽糖以及PEG。采用微球制备新技术Leach等人尝试先将蛋白粉碎至纳米级晶体，后以S/O/O方法制备微球。当载药量达到5％时，24h突释只有2.5～4.1％，是普通微球的1/5～1/10。Fu等将PLGA、蛋白溶于一种多成分溶剂系统，并将其倾入PVA水溶液中，两系统自发形成乳液，挥干溶剂后即固化形成载药微球。蛋白和聚合物同时溶解于一个系统中，改善了药物在聚合物中分布的均匀度，从而降低突释。前者受制备条件限制，后者溶剂的选择不同对微球的粒径改变较大。通过改变微球骨架材料的组成、骨架性质可降低突释，例如采用嫁接了PVA的PLGA材料制备微球。另一种方式是用具有较高粘度的聚合物材料对突释严重的微球进行包衣。PLGA、PLA双层微球是一种特殊的包衣形式。利用PLGA、PLA在一定条件下相分离特性制备的微球，具有PLA为壳，含药PLGA为核的双层结构。不含药的PLA层对药物的释放构成了屏障，减小突释；将药物储库包入PLGA中，也能有效改善突释。Jiang等把胰岛素放入聚丙烯羟乙基淀粉凝胶中，再用溶剂抽提/挥干法将PLGA包裹于凝胶微粒之外，构成突释小、释放慢的复合微球。国内周等以海藻酸微球为核心，外包聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PELA)的复合微球之上，其突释百分率较普通PLGA微球有所降低，但仍达23.1％。我们曾经制备海藻酸钙微球，并采用壳聚糖溶液孵育形成海藻酸-壳聚糖双层微球，再采用S/O/O乳化法，将海藻酸-壳聚糖双层微球分散入PLGA中，制成海藻酸-壳聚糖-PLGA复合微球，突释量在2％～24％。此复合微球中的药物完全包囊入双层的海藻酸-壳聚糖微球中，使蛋白类药物受到双重的亲水性聚合物的保护，不仅具有一个合适的亲水性微环境，有望使蛋白的稳定性得到提高，而且复合微球保持了海藻酸-壳聚糖微球对BSA具有的高包封效率，可以弥补单一PLGA微球包封率低的缺陷，但存在制备方法复杂，粒径较大(平均粒径30μm)的缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种经亲水性海藻酸、壳聚糖修饰的乳酸-羟乙酸共聚物(PLGA)复合微球制剂，本专利技术微球制剂的主要组成为模型药物、海藻酸钙、壳聚糖、乙交酯丙交酯共聚物、乳化剂、药用敷料。本专利技术的模型药物主要包括多肽类、蛋白类及其它需缓释的亲水性药物。海藻酸钠溶液在内水相的含量为0.05％～0.75％(w/w)。微球粒径为1μm～10μm。本专利技术的微球制剂的制剂形式包括注射剂型和口服剂型。本专利技术的另一个目的是提供乳酸-羟乙酸共聚物PLGA复合微球制剂的制备方法。本专利技术的复合微球制剂的制备方法，与传统的W/O/W复乳、溶剂挥发法制备PLGA微球的操作步骤一样简便。在含药物的内水相中添加低浓度的海藻酸钠溶液，与含PLGA的有机相形成初乳后，注入添加了壳聚糖和氯化钙的聚乙烯醇(PVA)溶液中形成复乳，经减压旋蒸固化后，水洗、冷冻干燥即得。本专利技术复合微球制剂的制备方法主要通过以下方案实现将模型药物溶于100μl蒸馏水和100μl重量体积比为0.10％～1.50％(w/v)的海藻酸钠溶液组成内水相，称取PLGA 0.2～0.5克溶于2～6ml二氯甲烷作为有机相，两相混合后置探头式超声仪，于50～200瓦(w)，10～40秒(s)超声，充分乳化后注入20～60ml混悬液中(50ml 2％ PVA，50ml 2％壳聚糖溶液，1克CaCl2组成的混合溶液的续滤液)，800～20000rpm搅拌下乳匀3～7分钟，减压旋转蒸发，除去二氯甲烷，离心收集微球，蒸馏水洗涤后冷冻干燥即可。本专利技术方法使包囊在PLGA复合微球中的蛋白有一个相对亲水的微环境，从而很好地保护蛋白药物，同时，蛋白与随其一起分布在PLGA复合微球表面的海藻酸与壳聚糖结合，既可以延缓近表面蛋白的释放，又通过减少甚至闭合表面的多孔结构，阻碍原本经孔道释放的药物，以达到降低药物突释的目的。本专利技术方法较其它复合微球的一个突出特点是微球制备简单，微球的粒径大小不变。这种新型的复合制剂对制备毒性较大，需严格控制体内血药浓度水平的药物有着重大的意义。本专利技术的优点及积极效果采用亲水性生物可降解聚合物海藻酸、壳聚糖修饰疏水性PLGA微球得到的一种复合微球。这种修饰作用可以使PLGA微球的初始释药量得以有效的控制，为克服PLGA微球制剂常见的突释问题提出了一种新的方法。与其它减少突释的方法相比，它的特点是方法简便易行，不影响微球的粒径，不改变蛋白的包封率。(1)本专利技术制备方法简单，操作步骤同传统PLGA微球的制备步骤基本一致。首先在内水相中添加天然多糖，含聚阴离子的海藻酸钠，与PLGA有机相形成W/O初乳，使海藻酸钠与药物一起包囊入PLGA有机相内，或部分分散在PLGA骨架内；后注入添加了氯化钙和壳聚糖的PV本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郑彩虹，梁文权，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：